Polimorfismo dos genes NQO1 e PON1 na etiologia das leucemias agudas infantis

RESUMO

As leucemias pediátricas são doenças hetereogêneas, consequentes da combinação de susceptibilidade genética individual e exposições a fatores ambientais. Polimorfismos em genes que codificam enzimas do metabolismo modificam correlações de riscos entre exposições e as leucemias. Baseados nas hipóteses que as leucemias na infância têm origem durante a vida intra-uterina, estudos demonstraram associações de exposições maternas durante a gestação à pesticidas e algumas substâncias medicamentosas. Especulamos se os polimorfismos NQO1C609T, PON1Q192R e PON1L55M poderiam influenciar na etiologia das leucemias infantis. O objetivo principal deste estudo foi determinar a freqüência dos polimorfismos nos genes NQO1 e PON1 em crianças com leucemias agudas e suas mães para avaliar as possíveis associações de riscos entre susceptibilidade genética e exposição ambiental. Foram testadas amostras brasileiras de crianças com diagnóstico de leucemia aguda (578); 393 amostras de crianças saudáveis não-sindrômicas (controles), bem como, amostras das respectivas mães. As genotipagens dos genes NQO1 e PON1 foram realizadas através da técnica de discriminação alélica por PCR em tempo real utilizando sondas TaqMan. O genótipo mutante do polimorfismo NQO1C609T confere um risco para o desenvolvimento de leucemias agudas [OR=2,5; IC95%, 1,05-5,88] às crianças com idade ≥24 meses. Na análise estratificada por subtipo leucêmico, nas leucemias mielóides o genótipo mutante confere um risco elevado [OR=5,44; IC95%, 1,08-27,63] nas crianças entre 13-24 meses de idade. A somatória dos genótipos heterozigoto e homozigoto-mutante do NQO1 apresentou uma tendência de risco 2,0 vezes maior da ocorrência nas leucemias com rearranjos do gene MLL [IC95%, 0,94-4,57]. A presença do alelo polimórfico do NQO1C609T nas mães apresenta risco para leucemias agudas pediátricas [OR=1,76; IC95%, 1,03-3,02]. O polimorfismo PON1L55M apresentou associação de risco para LLA, tanto com o genótipo mutante [OR=3,21; IC95%, 1,21-8,51], quanto com a somatória dos genótipos heterozigoto e homozigoto-mutante [OR= 1,94; IC95%, 1,02-3,68]. Este risco aumenta nas crianças com idade entre 13-24 meses [OR=3,22; IC95%, 1,15-8,99]. Foram realizadas análises de exposição materna a pesticidas, antibióticos e infusões de ervas. O polimorfismo do gene NQO1 não mostrou associação de risco, enquanto os polimorfismos do gene PON1 mostraram associações com as exposições e apresentaram magnitudes de risco independentes do tipo de exposição

ABSTRACT

Pediatric leukemias are heterogeneous diseases which result from the combination of individual genetic susceptibility factors and environmental exposures. Polymorphisms in genes that codify metabolic enzymes alter the risk associations between exposures and leukemias. Based on the prenatal origin of leukemias, studies have demonstrated association between maternal exposures during pregnancy to pesticides or some medicines and childhood leukemia. We speculated whether the polymorphisms NQO1C609T, PON1Q192R and PON1L55M could influence the etiology of the infant leukemias. The main objective of this study was to determine the frequency of these polymorphisms in children with acute leukemia and their mothers to evaluate the possible risk associations between genetic susceptibility and environmental exposures. Samples from children diagnosed with acute leukemia were tested (cases); samples from health children (controls) as well as samples from the respective mothers of both cases and controls were also tested. The genotyping of NQO1 and PON1 was performed using the allelic discrimination real time PCR assay using TaqMan probes. The NQO1C609T mutant genotype was associated with a higher risk of acute leukemia development [OR=2.5; CI95%, 1.05-5.88] in children ≥24 months-old. In the stratified analysis considering the leukemia subtypes, the group of myeloid leukemias presented an increased risk [OR=5.44; CI95%, 1.08-27.63] in children between 13-24 months-old. The sum of NQO1 heterozygous and mutant homozygous alleles showed a trend of 2-fold higher risk of leukemia occurrence in association with MLL gene rearrangements [CI95%, 0.94-4.57]. The polymorphism NQO1C609T within the mothers’ group was associated with childhood leukemias [OR=1.76; CI95%, 1.03-3.02]. The polymorphism PON1L55M presented a risk association with ALL, both considering the homozygous mutant genotype [OR=3.21; CI95%, 1.21-8.51], as well as considering the sum of the heterozygous and the mutant homozygous genotypes [OR= 1.94; CI95%, 1.02-3.68]. This risk increases in children aged between 13-24 months [OR=3.22; CI95%, 1.15-8.99]. The maternal exposures during pregnancy to pesticides, antibiotics and herbal infusions were analyzed in comparison to the genotypes. While no interaction risk associations were observed with the NQO1 polymorphism, the PON1 polymorphisms showed associations with the exposures and presented magnitudes independent of the type of exposure