Modelos de hipertrofia e proteçäo cardíaca em ratos que expressam o gene da calicreína tecidual humana / Hypertrophy models and cardioprotection in transgenic harboring human tissue kallikrein gene

RESUMO

Para avaliar as açoes cardiovasculares das cininas, geramos uma linhagem de ratos transgênicos que expressam o gene da calicreína tecidual humana, TGR(hKLK1). Sob o controle do promotor da metalotioneína indutivo a zinco, o transgene foi expresso na maioria dos tecidos incluindo o coraçao, rins, pulmoes e cérebro. A calicreína tecidual humana foi detectada na urina dos animais transgênicos. Os ratos transgênicos apresentaram uma menor pressao arterial média em comparaçao com ratos controle. Após uma dieta suplementada em zinco, a pressao arterial média dos animais transgênicos foi bruscamente diminuída devido à ativaçao da expressao do transgene. O ritmo da pressao sangüínea nos períodos dia/noite apresentou-se diminuído significativamente nos animais TGR(hKLK1), entretanto o ritmo circadiano da freqüência cardíaca e atividade locomotora nao foram alterados. A induçao de hipertrofia cardíaca pelo tratamento com isoproterenol revelou um efeito protetor marcante do transgene da calicreína devido ao diminuído aumento da massa do coraçao nos animais transgênicos TGR(hKLK1). A expressao gênica do peptídeo natriurético atrial e colágeno III, marcadores moleculares de hipertrofia cardíaca e fibrose do miocárdio, após o tratamento com isoproterenol nos animais transgênicos TGR(hKLK1). O antagonista específico do receptor B2 de cininas, icatibant (HOE140), aboliu completamente esta cardioproteçao nos ratos transgênicos. Resultados comparáveis foram obtidos com o tratamento da linhagem transgênica com o hormônio da tireóide, com a coartaçao da aorta e com a geraçao de uma linhagem de ratos duplo transgênicos que expressam nao somente o gene da calicreína tecidual humana bem como o gene 2 da renina de camundongo. Nestes modelos, também foi observada uma cardioproteçao. Em conclusao, o sistema calicreína-cininas é um determinante importante na regulaçao da pressao arterial e no ritmicidade circadiana. Este sistema também exerce açoes anti-hipertróficas e anti fibróticas no coraçao