Actual bioavailability of divalproex sodium extended-release tablets and its clinical implications

ABSTRACT

Divalproex sodium extended-release dosage form (divalproex-ER) has been promoted as innovative formulation for the treatment of epilepsy and manic disorders, and for migraine headache prevention, with the advantage of being dosing once a day. Due to a significant decreasing in the peak-trough fluctuation of plasma valproic acid levels, in comparison with the twice-daily dosing of conventional delayed-release formulations (divalproex-DR), concentration-dependent side effects would be prevented. However the main constraint for divalproex-ER usage is the need to be administered in a higher daily dose, because of its lower bioavailability, in order to prevent eventual breakthrough seizures when patients are switched from the twice-daily divalproex DR regimen. Taking into account free plasma drug levels, divalproex ER/DR relative bioavailability could be assessed as low as 75 percent in fasting condition. In order to overcome the need of increase divalproex-ER daily dose, maintenance of the twice-daily regimen is suggested. Divalproex-ER administered every 12 hours not only increases steady state trough concentration to a higher value in comparison with divalproex-DR, avoiding inefficacy of the treatment, but also achieves the safest manner to treat patients with valproic acid because of reaching practically a plateau profile of drug levels.

RESUMEN

Divalproato de sodio de liberación prolongada (divalproex-ER) es un producto innovador que ha sido promovido tanto para el tratamiento de la epilepsia y de los desórdenes maníacos como también para la prevención de la migraña, con la ventaja de poder administrarse una sola vez al día. Dado que la fluctuación de niveles plasmáticos de ácido valproico resulta menor que la originada por la administración dos veces al día del producto convencional de liberación retardada (divalproex-DR), se estarían previniendo los efectos secundarios dependientes de la concentración del fármaco. Sin embargo, y considerando la menor biodisponibilidad del producto, el uso de divalproex-ER tiene el principal inconveniente de necesitar una mayor dosis diaria a los efectos de evitar una eventual reaparición de crisis cuando los pacientes cambian de tratamiento desde divalproex-DR. Teniendo en cuenta los niveles plasmáticos libres del fármaco, la biodisponibilidad relativa divalproex ER/DR podría afirmarse que sea aún más baja, tanto como 75 por ciento cuando los estudios son realizados en ayunas. A los efectos de no incrementar la dosis diaria de divalproex-ER se sugiere mantener un régimen de administración cada 12 horas. La administración de divalproex-ER dos veces al día no sólo incrementa las concentraciones de valle, respecto a divalproex-DR, sino que logra un perfil de niveles de ácido valproico prácticamente de meseta, lográndose así un tratamiento eficaz y con la mayor seguridad para los pacientes.