Protective effect of simvastatin in the cyclophosphamide-induced hemohrragic cystitis in rats / Efeito protetor da sinvastatina na cistite hemorrágica induzida pela ciclofosfamida em ratos

ABSTRACT

PURPOSE: Cyclophosphamide (CYP) is an antineoplastic agent used for the treatment of many neoplastic and inflammatory diseases. Hemorrhagic cystitis is a frequent side effect of CYP. Several studies show that simvastatin has important pleiotropic (anti-inflammatory and immunomodulatory) effects. The purpose of the study was to investigate the effect of simvastatin on bladder, ureter and kidney injury caused by CYP. METHODS: Adult male Wistar rats were randomly divided into three groups. The CYP/SIM group received simvastatin microemulsion by gavage during 7 days (10 mg/kg body wt) before the administration of CYP and the CYP/SAL group rats received saline 0.9 percent. The control rats were not treated. After that, all rats were treated with a single dose of CYP 200 mg/kg body wt intraperitoneally. The rats were killed 24 h after CYP administration. Plasma cytokines (TNF-α, IL-1β, IL-6) were measured by ELISA. Macro and light microscopic study was performed in the bladder, kidney and ureter. RESULTS: In the bladders of CYP/SIMV treated rats edema of lamina propria with epithelial and sub-epithelial hemorrhage were lower than in CYP/SAL treated rats. The scores for macroscopic and microscopic evaluation of bladder and ureter were significantly lower in CYP/SIMV rats than in CYP/SAL rats. The kidney was not affected. The expression of TNF-α, IL-1β and IL-6 was significatly lower in CF/SINV rats (164.8±22, 44.8±8 and 52.4±13) than in CF/SAL rats (378.5±66, 122.9±26 e 123.6±18), respectively. CONCLUSION: The results of the current study suggest that simvastatin pretreatment attenuated CYP-induced urotelium inflammation and decreased the activities of cytokines.

RESUMO

OBJETIVO: Ciclofosfamida (CF) é um agente antineoplásico frequente implicado na etiologia da cistite hemorrágica. Vários estudos mostram que a sinvastatina tem importantes efeitos pleiotrópicos (anti-inflamatórios e imunomoduladores). O objetivo do trabalho foi estudar os efeitos da sinvastatina na prevenção de cistite hemorrágica e lesões uroteliais induzidas por CF em modelo experimental. MÉTODOS: Doze ratos Wistar foram distribuídos de forma randomizada em três grupos nos ratos do grupo experimental (CF/SINV), foi administrada microemulsão de sinvastatina 10mg/Kg, por via oral (gavagem), durante 7 dias antes da administração de CF e os ratos do grupo controle (CF/SAL), foram tratados com solução salina 0,9 por cento nas mesmas doses e prazos. O grupo controle não foi tratado. Todos os ratos foram tratados com CF 200mg/Kg intraperitonial (dose única) e 24 horas após foram sacrificados. Exame macro e microscópico foi feito na bexiga e os rins e ureteres foram avaliados microscopia. Foram realizadas dosagens plasmáticas de TNF-α, IL-1β, IL-6 (ELISA). RESULTADOS: O escore para avaliação macroscópica do dano à bexiga e o escore para avaliação do dano histológico na bexiga e nos ureteres mostraram-se significativamente menores no grupo CF/SINV em comparação ao grupo CF/SAL (p<0,05). Os rins não foram afetados. A expressão de TNF-α, IL-1β, IL-6 também foi significativamente menor (p<0,05) no grupo CF/SINV (164,8±22, 44,8±8 e 52,4±13) em comparação ao grupo CF/SAL (378,5±66, 122,9±26 e 123,6±18), respectivamente. CONCLUSÃO: O estudo demonstrou eficácia da sinvastatina na atenuação da cistite hemorrágica e lesão ureteral induzidas por CF em ratos Wistar, através da interferência nas citocinas plasmáticas e nas lesões uroteliais.