Mecanismos inatos de regulação da IL-12 durante a infecção por Mycobacterium tuberculosis / Innate mechanisms of regulation of IL-12 during Mycobacterium tuberculosis infection

RESUMO

A citocina IL-12 desempenha um papel importante na indução de uma rede de genes da resposta imune envolvidos na resistência a infecções por patógenos intracelulares. IL-12, citocina produzida principalmente por células dendríticas (DCs) e fagócitos, é uma das citocinas responsáveis pela ativação de uma resposta do tipo Thl, levando à produção de IFN-y e subsequente ativação de macrófagos, que se tornará um ambiente desfavorável para o sobrevivência de agentes invasores. Um exemplo desses microorganismos é o Mycobacterium tuberculosis, um importante patógeno humano causador da tuberculose. O M tuberculosis induz a produção de IL-12 em células apresentadoras de antígeno profissionais, entretanto, os mecanismos envolvidos na regulação dessa citocina durante o curso da infecção pelo bacilo não são complementamente entendidos. O objetivo geral desse projeto de tese é investigar os mecanismos imunes inatos que controlam a produção de IL-12 em resposta ao M tuberculosis. A hipótese testada foi que os receptores do tipo Tol! (TLR) e as lipoxinas são mediadores centrais da regulação de IL-12 influenciando a resistência/susceptibilidade ao bacilo. Um modelo experimental de infecção pulmonar e um modelo de infecção in vitro foram usados para esse propósito. amundongos deficientes em MyD88 se mostraram altamente susceptíveis à infecção via aerosol com M tuberculosis, implicando assim, a sinalização via TLR/IL-IR como um determinante da resposta do hospedeiro contra esse importante patógeno humano. Associado ao aumento de susceptibilidade, pulmões dos animais deficientes em MyD88 infectados com o bacilo apresentaram um significativa redução na indução de IL-12 e células T CD4+ secretoras de IFN-y. Observou-se também, que DCs de camundongos deficientes em MyD88 apresentaram uma falha na produção de IL-12 em resposta ao M tuberculosis in vitro. Apesar de trabalhos recentes indicarem que M tuberculosis contêm diversos ligantes como PIMs e DNA, os quais, podem...