Avaliação do emprego da pentoxifilina na regeneração hepática em ratos submetidos à hepatectomia parcial / Effect of pentoxifylline in liver regeneration in rats submitted to partial hepatectomy

RESUMO

A cirurgia do fígado apresentou extraordinário avanço desde a primeira ressecção planejada realizada por Langenbuch em 1888, e o primeiro transplante de fígado realizado por Starzl em 1963, até atualmente quando extensas ressecções e transplantes de partes do fígado são possíveis. Isso se deve graças, entre outros fatores, ao reconhecimento da grande capacidade regenerativa do fígado. A regeneração hepática tem sido objeto de estudo por quase 100 anos, no entanto, o mecanismo pelo qual o hepatócito é estimulado à replicação não foi completamente elucidado. As citocinas têm papel fundamental no mecanismo de regeneração do fígado, destacando-se entre elas o TNF- e a IL-6. Elas favorecem a indução de outras citocinas e estimulam a regeneração. Elas, no entanto, contribuem também no mecanismo de lesão do hepátocito em situações como a da isquemia e reperfusão. Alguns dados da literatura são conflitantes e mostram respostas diferentes na regeneração hepática provocadas pela inibição do TNF-. A pentoxifilina é um derivado da metilxantina que tem uma potente ação inibidora da síntese de TNF-. O presente estudo visa a avaliar o efeito da administração de pentoxifilina na regeneração hepática em ratos submetidos a ressecção de 70% do parênquima hepático. Os animais foram divididos em 4 grupos: Controle, grupo I (laparotomia), Grupo II (hepatectomia + salina) e grupo III (hepatectomia + pentoxifilina). Foram realizadas dosagens de transaminases (AST e ALT) 2, 6 e 48 horas após o procedimento, de citocinas (TNF- e IL-6) no soro e no tecido hepático 2 e 6 horas após a operação, e realizado estudo histológico para avaliação do índice mitótico e do PCNA com o intuito de quantificar a regeneração hepática 48 horas após o procedimento. Os resultados mostraram que a pentoxifilina foi efetiva no bloqueio do TNF- e da IL-6 no soro, mas não no tecido hepático dos animais, e que esse bloqueio melhorou a regeneração hepática documentada pelo índice mitótico e pelo PCNA...

ABSTRACT

Liver surgery has grown extraordinarily from the first planned ressection performed by Langenbuch in 1888, and the first successful orthotopic liver transplantation by Starzl in 1963 to the extended liver resections and living donors liver transplantations currently performed in many centers. It occurred, among others factors, because of the recognition of the great liver regenerative capacity. Liver regeneration has been object of study for almost 100 years. However the mechanism by which hepatocytes replication is stimulated is not completely elucidated. Cytokines, mainly TNF- and IL-6, play a pivotal role in liver regeneration mechanism. However they also contribute to hepatocytes damage mechanisms, like in ischemia-reperfusion injury. Indeed some studies are conflicting, and show different effects of TNF- inhibition in liver regeneration. Pentoxifylline is a methylxanthine compound known to inhibits TNF- production by monocytic cells. The present study aims to evaluate the effect of pentoxifylline in liver regeneration in rats submitted to 70% hepatectomy. The animals were randomized into 4 groups: Control, group I (sham), Group II (hepatectomy + saline) and group III (hepatectomy + pentoxifylline). AST and ALT serum levels were determined at 2, 6 and 48 hours after the procedure, TNF- and IL-6 serum levels and liver tissue levels were determined at 2 and 6 hours after the operation. Mitotic index and PCNA were performed to quantify liver regeneration 48 hours after the procedure. We found that pentoxifylline reduces TNF- and IL-6 serum levels, without changes in the liver tissue levels. These results were associated with an improvement liver regeneration evaluated by the mitotic index and the PCNA. We concluded that pentoxifylline improved liver regeneration after 70% hepatectomy by a mechanism that comprises blood but not hepatic cytokines reduction.