Papel del receptor para compuestos de glicosilación avanzada (RAGE) en la inflamación: [revisión] / Role of the receptor for advanced glycation end products (RAGE) in inflammation: [revisión]

RESUMEN

Los receptores para los compuestos de glicosilación avanzada (RAGE) son moléculas ubicadas en la superficie celular (transmembrana), que interactúan con patrones moleculares tridimensionales, más que con secuencia de aminoácidos, lo que los hace adecuados para unirse a varios ligandos. Estos receptores representan un elemento importante en la inmunidad innata contra patógenos, pero también interactúan con ligandos endógenos originando inflamación crónica. Esta característica los hace potenciales inductores de enfermedades asociadas a la inflamación crónica como la diabetes, la enfermedad de Alzheimer, artritis, ateroesclerosis y trastornos degenerativos relacionados con la vejez. Los principales ligandos de RAGE aparte de los compuestos de glicosilación, son las proteínas de alta movilidad del grupo de caja 1 (HMGB1; llamada también Anfoterina), las proteínas del grupo S100 que fijan calcio, también llamadas calgranulinas, los péptidos amiloides β y el Mac-1, una beta-2 integrina (CD11b/CD18). La unión de RAGE con su ligando en la superficie celular induce la activación de varias vías de señalización intracelular que llevan como punto central, a la translocación del factor de transcripcion NF-κB del citoplasma al núcleo, éste al actuar sobre el ADN, induce la producción de moléculas de adhesión, citocinas, quimiocinas y estrés oxidativo, entre otros efectos. Además de inducir las señalizaciones, la molécula per se es capaz de actuar como un receptor de otras moléculas en el endotelio y permitir la extravasación y la infiltración de leucocitos a los tejidos, aumentando el fenómeno inflamatorio. Estudios recientes demuestran que RAGE es un blanco terapéutico importante para el tratamiento de las enfermedades asociadas a su activación.

ABSTRACT

The receptor for advanced glycation end products (RAGE) is a transmembrane protein on the cellular surface that recognizes tridimensional molecules, instead of aminoacid sequences, making this molecule capable of interacting with diverse ligands. RAGE represents an important factor in innate immunity against pathogens, but it also interacts with endogenous ligands, resulting in chronic inflammation. RAGE signaling has been implicated in multiple human illnesses, including diabetes, atherosclerosis, arthritis, Alzheimer's disease, atherosclerosis and aging associated diseases. In addition to advanced glycation end products (AGE), RAGE has other important ligands such as high mobility group box 1 protein (HMGB1, also termed amphoterin), the group of calcium binding cellular factors S100 (also termed calgranulin), amiloid beta peptides and Mac-1, a beta-2 integrin (CD11b/CD18). Ligation of RAGE on the cellular surface triggers a series of cellular signaling events, including the activation and translocation to the nucleus of transcription factor NF-κB, leading to the production of pro-inflammatory cytokines, chemokines, adhesion molecules and oxidative stress and causing inflammation. More recent work has revealed the role of RAGE in inflammatory cell recruitment and extravasation of leukocytes across the endothelial barrier with further inflammatory events. Recent therapeutic strategies show that RAGE is an important target to treat RAGE activation-associated diseases.