Estudos in vitro e in vivo da atividade biológica de fluorquinolonas, tiossemicarbazonas, diamidinas aromáticas e arilimidamidas sobre trypanosoma cruzi / Studies in vitro and in vivo biological activity of fluoroquinolones, thiosemicarbazones, aromatic diamidines and arylimidamides on trypanosoma cruzi

RESUMO

No centenário da descoberta da doença de Chagas (DC), esta parasitose negligenciada causada pelo Trypanosoma cruzi e importante causa de mortalidade e morbidade na America Latina, sem vacinas ou agentes quimioterápicos satisfatórios. Esta tese objetivou analisar atividade, seletividade e mecanismos de ação sobre o T.cruzi de 04 classes de compostos (fluorquinolonas - FQ, tiossemicarbazonas - TS, diamidinas aromáticas - DA e arilimidamidas – AIA – uma nova classe a partir de DA) in vitro e in vivo. FQ como NOR e SPAR são antibióticos com ampla ação bactericida, atuando sobre o DNA via toposoimerases. Embora SPAR e NOR não tenham sido ativas, seus complexos metálicos de cobre-fenantrolina foram efetivos sobre tripomastigotas e formas intracelulares de T.cruzi, (IC50 1,62 a 4,65MiuM). TS são agentes anti-tumorais e microbicidas que atuam sobre ribonucleotideo redutases e cisteina proteases. Todas TS apresentaram baixa toxicidade (maior que 200MiuM) sobre células de mamíferos. Embora N4-metil-4-nitrobenzaldeido-tiossemicarbazona, N4-metil-4-nitroacetofenona-tiossemicarbazona e seus complexos metálicos de manganês (Mn) não tenham sido ativos, o complexo de Mn da N4-metil-4-nitrobenzofenona-tiossemicarbazona revelou-se moderadamente ativo sobre formas sanguíneas (IC50 19MiuM). A terceira classe foi DA, ligantes de DNA com excelente atividade sobre diversos patógenos. Embora todas tenham baixa toxicidade sobre cardiomiócitos, somente três (DB1645, DB1582 e DB1651) foram ativas contra formas sanguíneas e intracelulares (IC50 entre 0,15 a 13,3MiuM), com atividade relacionada a curvatura das moléculas (sendo as moléculas lineares as não efetivas). Todas DA localizam-se no núcleo e kDNA dos parasitos, com maior acúmulo na última estrutura. DB1582 e DB1651 também se acumulam em organelas desprovidas de DNA, possivelmente acidocalcisomas. Alvos ultra-estruturais incluíram mitocondria, kDNA e microtubulos...