A quantitative structure–toxicity relationship of drugs on rat / Una correlación cuantitativa entre la estructura molecular de fármacos y la toxicidad en ratas

ABSTRACT

A quantitative structure toxicity relationship (QSTR) is proposed to correlate the toxicity of drugs on rat after intravenous administration. The computational descriptors of 319 drug molecules are calculated using HyperChem software and regressed against LD50 of drugs collected from the literature. Correlation coefficient (R), F value and average percentage deviation (APD) between calculated and experimental LD50 are used to evaluate the accuracy of the proposed QSTR model. The best QSTR model isLD50= − 639.254 + 3.773 SAA − 4.786 VOL − 21.050 HE − 50.753 log P − 51.440 REF + 121.219 POL + 12.932 MASS + 0.011 TE − 95.494 HOMO N= 319, R= 0.748, F= 43where, SAA is surface area (approximate), VOL molar volume, HE hydration energy, log P is the logarithm of partition coefficient, REF molar refractivity, POL polarizability, MASS molecular weight, TE total energy and HOMO energy of the highest occupied molecular orbital. The APD of a number of drugs are very high and this resulted in high APD for the data set. These drugs include busulfan, calcitriol, epinephrine, triaziquone etc. and could be considered as outliers. After excluding these data points, the model isLD50= - 740.217 + 4.050 SAA - 5.138 VOL - 21.909 HE - 50.713 log P - 49.662 REF + 120.843 POL + 12.742 MASS + 0.010 TE - 106.513 HOMO N=309, R=0.0751, F=43.Small changes in the model constants showed that the model is robust and could be considered as a predictive model. Because of various toxic mechanisms, high discrepancy in reported LD50 of some drugs from different references, high APD value could be justified. As an example, LD50s of dixyrazine are 37.5 and 3.75 in different references. After excluding the outliers, APD reduces to 977%. The APD could be considered as acceptable over range if the experimental discrepancies between reported LD50 from different laboratories are kept in mind.

RESUMEN

En este trabajo se plantea una correlación cuantitativa entre la estructura molecular de fármacos y la toxicidad (QSTR) en ratas después de la administración intravenosa. Se calcularon los descriptores computacionales de la estructura molecular de 319 fármacos utilizando el programa HyperChem. Los descriptores computacionales fueron relacionados matemáticamente contra los respectivos valores LD50 tomados de la literatura. Para evaluar la precisión del modelo QSTR propuesto se utilizaron el coeficiente de correlación (R), el valor F y el porcentaje de desviación promedio (APD) entre los valores calculados y experimentales de LD50. El mejor modelo QSTR esLD50= − 639.254 + 3.773 SAA − 4.786 VOL − 21.050 HE − 50.753 log P − 51.440 REF + 121.219 POL + 12.932 MASS + 0.011 TE − 95.494 HOMO N= 319, R= 0.748, F= 43Donde, SAA es el área superficial (aproximada), VOL es el volumen molar, HE es la energía de hidratación, log P es el logaritmo del coeficiente de reparto, REF es la refractividad molar, POL es la polarizabilidad, MASS es la masa molar, TE es la energía total y HOMO es la energía del orbital molecular más altamente ocupado. El valor de APD de un cierto número de fármacos es muy alto y esto incidió en un alto valor de APD para el total de compuestos estudiados. Estos fármacos incluyeron busulfán, calcitriol, epinefrina, triaziquona, entre otros, por lo que fueron considerados como descartables. Después de excluir estos puntos, el modelo obtenido esLD50= - 740.217 + 4.050 SAA - 5.138 VOL - 21.909 HE - 50.713 log P - 49.662 REF + 120.843 POL + 12.742 MASS + 0.010 TE - 106.513 HOMO N=309, R=0.0751, F=43. Con algunos pequeños cambios en las constantes el modelo demostró ser robusto y por lo tanto se consideró como altamente predictivo. El alto valor de APD obtenido podría justificarse gracias a los diferentes mecanismos de toxicidad y a la gran dispersión de los valores de LD50 presentados en la literatura...