Obesidade monogênica: um contínuo aprendizado / Monogenic obesity: a continuous learning

RESUMO

A obesidade apresenta uma forte predisposição genética, sendo a herança a responsável por 40 a 70% do fenótipo obeso. O achado de obesidades monogênicas tem contribuído, e muito, para desvendarmos os mistérios que ainda permeiam a obesidade. A fração desses distúrbios no contexto global da obesidade ainda é pequena (5% dos casos), mas tem nos propiciado lições importantes para compreendermos o papel de algumas vias metabólicas que são críticas para o controle de peso, como o sistema leptina-melanocortina, dentro do qual a maioria dos distúrbios monogênicos tem sido descrita. Há casos sindrômicos, em que uma das características é a obesidade, mas também respondem por poucos casos. Restam, portanto, 95% dos casos em que não conseguimos apontar uma causa específica para o excesso de peso, mas não podemos esquecer que a obesidade comum, poligênica, se deve a um conjunto de pequenas alterações, implicando várias vias metabólicas e que acabam por viabilizar um extremo ganho de peso. A tarefa de elucidar todos esses casos é árdua, mas é o único caminho que permitirá que terapêuticas mais objetivas e mais dirigidas a um paciente específico possam ser aplicadas. Por exemplo, o tratamento com leptina devolve ao paciente obeso com falta de leptina o seu peso normal. É um exemplo bem sucedido, em que, a partir de conhecimentos gerados por Biologia molecular, passamos a dispor de uma terapêutica específica que, efetivamente, propicia perda de peso. O problema é que, no dia-a-dia, lidamos com pacientes obesos nos quais a etiologia do processo é desconhecida e, portanto, não dispomos de tratamento específico.

ABSTRACT

There is a strong genetic predisposition to obesity, being heritability responsible for 40-70% of the obese phenotype. The finding of mutations in a single gene capable of triggering the obesity phenotype (monogenic obesity) has contributed immensely to elucidate the mysteries that surround this complex metabolic disturbance called obesity. In the general context of obesity, these findings respond for only 5% of the cases, but they have given important clues to understand critical metabolic pathways that control weight, such as leptin-melanocortin system, in which most monogenic disturbances have been described. There are syndromic conditions (obesity is one of their characteristics), but they respond for only a few cases. In this article, we mention Prader-Labhardt-Willi, Bardet-Biedl, Alstrõm and Carpenter syndromes. So, in 95% of the cases, we do not have a specific etiology to the weight excess but we cannot forget that the common obesity, polygenic, is due to a cohort of small alterations implying metabolic pathways which make obesity possible. The task to elucidate all these situations is huge, but it is the only way that will allow more objective therapies aiming at a specific patient to be applied. An example is the rare cases of congenital deficiency of leptin where a precocious hyperphagia and weight gain lead to extreme obesity. With therapy (recombinant leptin) these patients regain their non-obese phenotype. It is a successful example where the bench-to-bedside approach works nicely. Our daily problem is that our obese patient does not have an elucidated etiology and, consequently, we do not have a specific therapy, making the results disappointing.