The complex interplay of genetics, epigenetics, and environment in the predisposition to alcohol dependence / La compleja interacción genética, epigenética y ambiental en la predisposición a la dependencia al alcohol

ABSTRACT

Alcohol dependence is a major global problem, associated with lower quality of physical and mental health, higher mortality and an enormous familial and social cost. Prevention strategies and treatment of this condition are therefore crucial. Success of psychosocial programs and pharmacological treatments has been frequently reported, but a better understanding of the etiology of this chronic disease is needed. For this purpose, the identification of associated factors in different populations is of great significance. It has been clearly demonstrated by twin and adoption studies and supported by animal models that both genetic and environmental components play a substancial role in alcohol dependence. Heritabil ity estimates range from 40 to 60%, depending on the specific analyzed sample. Several coexisting genetic variants in each affected individual, rather than a single gene transmitted in a Mendelian manner, may be the rule in alcohol dependence. Similarly, many environmental factors can increase susceptibility, and because of their diversity, they do not have to be the same in every affected person. Environmental contribution may be linked to epigenetics, which refers to chemical processes that can modify gene activity without changing the sequence of DNA. In humans, the most stable epigenetic process is the union of a methyl group (one carbon atom surrounded by three hydrogen atoms) to cytosines in DNA. Other epigenetic mechanisms are modifications to nuclear proteins called histones, which alter the way DNA is packed. Moreover, non-protein coding RNAs such as microRNAs have been associated with the development of alcohol dependence. MicroRNAs could work as epigenetic intermediaries that allow ethanol to affect complex and divergent developmental mechanisms, which is added to the effect of DNA methylation, histone acetylation, and other epigenetic modifications. Most reasearch points to an association between alcohol dependence and genes related with alcohol metabolism, with neurotransmission of dopamine, GABA, serotonin, glutamate, endogenous opioids, and cannabinoids, signal transduction within the mesolimbic dopamine reward system, and stress response system, among others. During pregnancy, there are several non-genetic factors that may have an important impact on vulnerability to alcohol dependence. Given that the Central Nervous System is developing throughout the entire pregnancy and that alcohol consumed by the mother can reach the fetus through the placental barrier, the brain of a baby is always vulnerable to harm caused by alcohol exposure. Children born to alcoholic mothers may inherit genetic susceptibility variants but at the same time they may be exposed to early effects of ethanol. Heavy alcohol exposure during pregnancy has been associated with mental retardation, epilepsy, attention deficit/ hyperactivity disorder, learning disabilities, and later on with substance abuse, anxiety, personality, affective and psychotic disorders, as well as with engagement in antisocial behaviors and school or work problems. Furthermore, it has been shown that animals exposed to prenatal stress exhibit persisting modifications related to dopamine and glutamate transmission in limbic structures associated with dependence to alcohol and other substances. These alterations may later contribute to increase motivation to drink, to use large amounts of drugs of abuse or to relapse after periods of drug withdrawal. It was shown that after exposure to prenatal stress, male mice consumed more ethanol during alcohol reinforcement in adulthood. In addition, it has been well documented that affective disorders are associated with alcohol dependence. A recent meta-analysis including 54 studies that together involved more than 40749 individuals, confirmed that the 5-HTTLPR polymorphism at the promoter of the serotonin transporter gene moderates the association between stress and depression, where the short allele is related with an increased risk for depression under stress (p = 0.00002). A strong association was detected when the stressful factor was childhood maltreatment (p = 0.00007). Childhood maltreatment, including neglect as well as physical and sexual abuse, is associated with developmental difficulties, low social competence and self-esteem, and it is an important risk factor for binge drinking in adolescence and alcohol dependence in adulthood. Childhood maltreatment may interact with factors such as variants of the monoamine oxidase-A and catechol-o-methyltransferase gene. Adolescence is a critical period for initiation of alcohol intake, experimentation, and establishment of regular drinking patterns. Substance use at this age is considered a risk factor for the development of later alcohol and other drug-related problems, as well as for externalizing disorders such as antisocial personality disorder. Alcohol use initiation is affected by environmental factors such as ethanol availability, parental attitudes, and peer pressure. It has been reported that heavy drinking during adolescence can have a negative impact on brain development. Moreover, dopaminergic and GABAergic systems undergo important changes during adolescence, and they can be affected by alcohol intake. Dopamine is implicated in the rewarding effects of ethanol, and GABA in its sedating effects and development of tolerance. The way an adult copes with environmental challenges is notably influenced by early life experiences and by the familial environment he or she had as an infant, which affects neurodevelopmental behavior. While environmental factors tend to have a crucial role in drinking habits in adolescence, adultood may be characterized by a weaker effect of environment and a higher effect of genetic components. It is probable that a complex set of gene-environment interactions determine the risk to alcohol dependence. Environmental factors that may affect this vulnerability appear at different stages from pregnancy to adulthood. These interactions are mediated by DNA methylation, histone modifications, protein complexes and non-protein-coding RNAs such as microRNAs.

RESUMEN

La dependencia al alcohol es un problema mundial grave, que se asocia con mucho sufrimiento, problemas de salud mental y física, una elevada tasa de mortalidad y un costo social y familiar muy alto. Es por esto que las estrategias de prevención y el tratamiento de la enfermedad resultan cruciales. Se ha reportado que programas psicosociales y tratamientos farmacológicos son hasta cierto punto exitosos actualmente. Sin embargo, se requiere conocer más profundamente la etiología de la enfermedad. Por esta razón, es muy importante identificar los factores que se asocien con el incremento a la susceptibilidad en distintas poblaciones. Se ha demostrado claramente a través de estudios en gemelos y de adopción, así como por investigaciones en animales, que tanto factores genéticos como ambientales son relevantes en la dependencia al alcohol. Se ha estimado que la heredabilidad de esta enfermedad se encuentra entre 40 y 60%, dependiendo de la muestra estudiada, lo cual indica que el ambiente y la genética tienen un peso similar en la susceptibilidad. Muchas variantes genéticas que aumentan la susceptibilidad, en lugar de una sola, podrían coexistir en las personas más vulnerables a la dependencia. De manera similar, muchos factores ambientales parecen estar relacionados, los cuales, debido a su diversidad, intensidad y etapas de la vida en la que se presentan, no son exactamente iguales en diferentes personas con dependencia al etanol. La contribución ambiental podría relacionarse con cambios en la expresión de genes, lo cual involucra a la epigenética. Ésta se encarga del estudio de los procesos químicos, afectados por el ambiente, que pueden modificar la actividad de los genes sin cambiar la secuencia del ADN. En humanos, el proceso epigenético más estable es la unión de un grupo metilo (un átomo de carbón unido a tres átomos de hidrógeno) a las citosinas en el ADN. Otros mecanismos epigenéticos son modificaciones a proteínas nucleares llamadas histonas, proceso que modifica la manera en que se encuentra empaquetado el ADN. Por otra parte, ARNs que no codifican para proteína, como los microARNs, se han asociado al desarrollo de la dependencia al alcohol. Ciertos microARNs podrían funcionar como intermediarios epigenéticos, lo cual propiciaría que el etanol afectara procesos complejos y divergentes del neurodesarrollo, sumándose al efecto de la mutilación en el ADN y de la acetilación de histonas, entre otros procesos epigenéticos. La mayoría de las investigaciones señalan que los genes importantes en la vulnerabilidad a la dependencia al alcohol incluyen algunos que codifican para proteínas del metabolismo del alcohol; de neurotransmisión de dopamina, GABA, serotonina, glutamato, opiodes endógenos y canabinoides; de transducción de señal en el sistema de recompensa mosolímbico; y de respuesta al estrés, entre otros. Durante el embarazo, diversos factores no genéticos tienen un impacto importante en la vulnerabilidad a la dependencia al alcohol. Por ejemplo, debido a que el Sistema Nervioso se desarrolla a lo largo de toda la gestación y que el alcohol consumido por la madre puede llegar al feto a través de la barrera placentaria, el cerebro de un feto siempre es vulnerable al daño provocado por la exposición al etanol. Se ha demostrado que los hijos de mujeres alcohólicas no sólo pueden heredar variantes genéticas de riesgo sino que también pueden estar expuestos tempranamente a los efectos del alcohol consumido por sus madres. El consumo excesivo en el embarazo se ha asociado con retraso mental, epilepsia, déficit de atención/ hiperactividad, problemas de aprendizaje, y más adelante con abuso de sutancias, ansiedad y trastornos afectivos, de personalidad y psicóticos, así como con conductas antisociales y problemas en la escuela o el trabajo. Además, se ha demostrado que animales expuestos a estrés prenatal mostraban modificaciones persistentes relacionadas con la transmisión dopaminérgica y GABAérgica en estructuras límbicas que se relacionan con dependencia al alcohol y a otras drogas. Más adelante, estas alteraciones podrían contribuir a la motivación para beber, a utilizar mayores cantidades de alcohol u otras susancias de abuso o a la recaída después de periodos de abstinencia. Se encontró que ratones macho expuestos a estrés prenatal consumían más alcohol en la edad adulta. La depresión y el estrés se han asociado fuertemente con la dependencia al alcohol. Con un metaanálisis reciente en el que se incluyeron datos de 54 estudios en los que en conjunto se habían reclutado 40 749 personas, se confirmó que el polimorfismo 5-HTTLPR del promotor del gen que codifica para el transportador de serotonina modera la asociación entre el estrés y la depresión y el alelo corto (<