Factores circulantes de injuria endotelial y procesos subendoteliales en mujeres postmenopáusicas sanas / Endothelial injuring factors and subendothelial events in healthy postmenopausal women

RESUMEN

La concentración elevada de lipoproteínas aterogénicas con apo B en mujeres posmenopáusicas (MPM), es un componente importante del mecanismo multifactorial causante de la enfermedad coronaria. En MPM sanas (n=30) en comparación con premenopáusicas (MpreM) (n=28), se evaluó el perfil lipoproteico incluyendo apoproteínas A-I y B, LDL pequeña y densa, composición y oxidabilidad de LDL, proteína transportadora de colesterol esterificado y lipasa hepática. Se determinaron los siguientes factores emergentes homocisteína, fosfolipasa A2, ferritina, PCR-hs (alta sensibilidad) y fibronectina proveniente de la matriz extracelular. La insulino-resistencia fue evaluada por la circunferencia de cintura, el índice HOMA y el índice triglicéridos/colesterol-HDL. El índice de riesgo apo B/apoA-I fue significativamente mayor en MPM (p<0,0001). MPM presentaron mayor proporción de LDL pequeña y densa, la cual correlacionó con el aumento de actividad de lipasa hepática (p<0,005), y con marcadores de insulino-resistencia (p<0,05). Fosfolipasa A2 (p<0,05), homocisteína (p<0,005), ferritina (p<0,0001), PCR-hs (p<0,005) y fibronectina (p<0,05)) fueron mayores en MPM. La oxidabilidad de LDL no mostró diferencias significativas pero correlacionó positivamente con LDL pequeña y densa (p<0,01), fosfolipasa A2 (p<0,05), homocisteína (p<0,05), PCR-hs (p<0,04), fibronectina (p<0,05) y cintura (p<0,02). Luego de ajustar por la condición menopáusica, edad y cintura, la oxidabilidad de LDL permaneció asociada con LDL pequeña y densa (b0,36, p=0,027), homocisteína (b0,36, p<0,038), fibronectina (b0,41 p=0,05) y cintura (b0,35, p=0,047). En este estudio, la interacción de factores de riesgo aterogénico clásicos y no tradicionales sugiere una secuencia de eventos que comienzan con la injuria endotelial causada por homocisteína y LDL pequeña y densa, que penetra en subendotelio donde su oxidación es favorecida por la homocisteína. Se produciría un proceso inflamatorio, que cursa con aumento de PCR y ferritina. La fosfolipasa A2, proveniente de macrófagos, atravesaría el endotelio unida a la LDL modificada, y promueve la liberación de fibronectina desde la matriz extracelular. La estrecha interacción entre la injuria endotelial, inflamación e insulino-resistencia se observaría desde estadíos subclínicos de aterosclerosis en MPM sanas.

ABSTRACT

In postmenopausal women (PMW), high concentrations of atherogenic apoB lipoproteins is an important component of the multifactorial mechanism underlying a higher risk of coronary artery disease, as compared with premenopausal women (PreMW). Lipoprotein pattern, including apopoproteins A-I and B, LDL chemical composition and small dense LDL (sdLDL), hepatic lipase activity, circulating cholesterol transfer protein and LDL oxidability were assessed in PMW (n=30) in comparison to PreMW (n=28). The following endothelial injuring factors were measured homocysteine, lipoprotein binding phospholipase A2 (LpPLA2), ferritin, hs-CRP and fibronectin coming from extracellular vascular matrix. Insulin-resistance was evaluated by waist circumference, HOMA and triglyceride/HDL-cholesterol. PMW showed higher apoB/apoA-I (p<0.0001) and a higher proportion of sdLDL which showed significant correlations with the increase in hepatic lipase activity (p<0.005) and insulin-resistance markers (p<0.05). LpPLA2 (p<0.05), homocysteine (p<0.005), hs-CRP (p<0.005), fibronectin (p<0.05) and ferritin (p<0.0001) were elevated in PMW. LDL oxidability showed no differences between groups, but was positively correlated with waist (p<0.02), homocysteine (p<0.05), fibronectin (p<0.05), hs-CRP (p<0.04), LpPLA2 (p<0.05) and sdLDL (p<0.01). After adjusting by age, menopausal condition and waist, LDL oxidability remained associated with homocysteine (b 0,36) p<0,038), sdLDL (b 0.36, p=0.027), waist (b 0.35, p=0.047) and fibronectin (b 0,41 p=0.05). In this study, the interaction of classic and emerging atherogenic risk factors would suggest a sequence of events starting with endothelial damage caused by homocysteine and sdLDL, promoting its passage into the subendothelial space where it is oxidatively modified, enhanced by homocysteine. The above mentioned inflammatory process takes place with an increase in circulating hs-CRP and ferritin. LpPLA2, coming from macrophages, passes through the endothelium bound to modified LDL, promoting a release of fibronectin from the subendothelial extracellular matrix. Results suggest that the close interaction among endothelial injury, inflammation and insulin resistance can be observed since subclinical atherosclerosis states in healthy PMW.