Efeito da associação do carbonato de magnésio com acetato de cálcio (OSVAREN®) no controle do fósforo, no hiperparatireoidismo secundário e no remodelamento ósseo em ratos urêmicos / Magnesium carbonate/calcium acetate (Osvaren®) association effects in phosphorus, secondary hyperparathyroidism and bone turnover in uremic rats

RESUMO

Introdução: O quelante de fósforo (P) Osvaren® foi lançado recentemente no mercado internacional para tratamento da hiperfosfatemia nos pacientes com Doença Renal Crônica (DRC). Não existem estudos experimentais com esta medicação. Objetivo: Avaliar a ação deste quelante no tratamento do Distúrbio Mineral e Ósseo (DMO) de ratos com DRC induzida por adenina e por nefrectomia 5/6 (NX5/6). Métodos: Experimento 1 Durante 4 semanas, ratos Wistar receberam dieta com adenina [2 semanas (0,75%); 2 semanas (0,50%)] e então foram divididos em 3 grupos para receber dieta padrão (grupo DRC); dieta padrão com 3% de Acetato de Cálcio (grupo Ca); e dieta padrão com 3% de Osvaren® (grupo CaMg). Um grupo Controle (função renal normal) recebeu a dieta padrão durante todo o estudo. Ao final de cinco semanas de tratamento os animais foram sacrificados. Experimento 2 ratos da mesma espécie foram submetidos à NX5/6, divididos em grupos como no experimento 1 para receberem os quelantes de P imediatamente após a nefrectomia, e sacrificados após 9 semanas. Nos dois experimentos foram coletados soro, fêmures, aortas e paratireóides para análise bioquímica, histomorfometria óssea, pesquisa de calcificação vascular (CV) e imunohistoquímica de paratireóides, respectivamente. Resultados: Experimento 1 Os animais que receberam adenina apresentaram níveis maiores de creatinina, PTH, P e magnésio (Mg) que os do grupo Controle. Os quelantes de P reduziram a fração de excreção de P (FeP), mas não o P sérico, enquanto os níveis de PTH, FGF23 e calcitriol diminuíram de forma não significativa nos grupos tratados. O Mg sérico foi significativamente maior no grupo CaMg, enquanto maior calciúria, mais CV e menor marcação pelo PCNA nas paratireóides foram observadas no grupo Ca. Os animais que receberam adenina apresentaram doença óssea mista e ambos os quelantes de P melhoraram a remodelação, mas favoreceram a um acúmulo ainda maior de osteóide. Experimento 2 Da mesma forma que no...

ABSTRACT

Introduction: Osvaren® is a phosphate (P) binder that has been recently introduced for Chronic Kidney Disease (CKD) patients therapy. However, it has not been tested in experimental models yet. Aims: To study Osvaren® effects on mineral and bone metabolism in CKD experiment models. Methods: Experiment 1 For 4 weeks (wk), rats were fed normal chow or an adenine-enriched diet (0,75% for 2 wks; 0,50% for 2 wks). After that, adenine was discontinued and rats were divided into 3 groups Ca (3% calcium acetate); CaMg (3% Osvaren®) and CKD (normal diet/untreated). A control group, with normal renal function was also studied. After 5 wks of therapy, animals were sacrificed. Experiment 2 Animals underwent 5/6 nephrectomy, and were submitted to different P binders treatment as in experiment 1 and then sacrificed 9 weeks after surgery. We performed biochemical and histomorphometric analyses, parathyroid PCNA imunohistochemistry, as well as Von Kossa staining and calcium content of aortic sections. Results: Experiment 1 Higher creatinine, PTH, FGF-23, P and Mg were found in all adenine-fed rats. P binders did not reduce serum P but decreased fractional excretion of P (FeP) and tended to reduce PTH, FGF23 and calcitriol levels. In the CaMg group, Mg was slightly elevated, whereas Ca group had greater urinary calcium as well as vascular calcification and smaller parathyroid PCNA staining. Adenine-fed rats presented features of mixed bone disease and P binders therapy was able to decrease bone resorption, but was associated with an osteoid accumulation. Experiment 2 As in experiment 1, nephrectomized rats were uremic and P binder effects on PTH, vascular calcification and parathyroid were very similar, except for the mortality rate, that was higher in CaMg group (54% vs 20% in Ca group). An increase in mineralization lag time was also found in CaMg group. Conclusions: Osvaren® may cause different effects on different types of nephropathy, as in experiment 2 the Mg was...