Mecanismo de ação de fármacos sintéticos e associações terapêuticas em Leishmania (L) infantum / Mechanism of action of synthetic drugs and therapeutic associations in Leishmania (L) infantum

RESUMO

A leishmaniose visceral (LV) é uma doença negligenciada endêmica em 68 países e que se tornou um grande problema na área da saúde pública. Essa doença afeta principalmente populações menos favorecidas, onde o acesso, os cuidados médicos e a terapia medicamentosa são limitados. Visando buscar novas alternativas para o tratamento da LV, o reposicionamento de fármacos oferece uma grande oportunidade para introdução de novas terapias. Por meio desta abordagem, foi realizada em Leishmania (Leishmania) infantum i) a triagem de oito fármacos nitrogenados, sendo eles bifonazol, clotrimazol, cloxazolam, econazol, hidroxizina, loratadina, nitazoxanida e quetiapina; ii) o estudo da ação letal dos fármacos loratadina e nitazoxanida, e iii) o estudo in vitro da associação do fármaco nitazoxanida com fármacos padrões. Para isto, os possíveis mecanismos de ação foram estudados por meio de ensaios fluorimétricos, visando avaliar alteração de permeabilidade de membrana plasmática, alteração do potencial de membrana mitocondrial, produção de espécies reativas de oxigênio, exposição de fosfatidilserina, assim como o estudo das alterações ultraestruturais. Os resultados mostram que todos os fármacos apresentaram atividade contra formas promastigotas, com concentração efetiva 50% (CE50) entre 2 e 167 μM; apenas o econazol e a nitazoxanida eliminaram os amastigotas intracelulares, com CE50 de 11 a 22 μM, respectivamente. O fármaco loratadina alterou a permeabilidade da membrana plasmática do parasita, causando poros e levando o parasita a morte. O estudo da ação letal da nitazoxanida em Leishmania sugere que o fármaco tenha como alvo a mitocôndria, considerando a despolarização do potencial de membrana mitocondrial e aumento da produção de espécies reativas de oxigênio, resultando em estresse oxidativo e morte celular. Além disso, a presença de marcadores específicos como a exposição de fosfatidilserina e alterações...