Expressão gênica diferencial de lesões pré-neoplásicas hepáticas de ratos Wistar tratados com o quimiopreventivo Beta-ionona (BetaI): receptores nucleares como alvos moleculares do composto bioativo de alimentos / Differential gene expression of hepatic pre-neoplastic lesions of rats treated with the chemopreventive Beta-ionone (I): nuclear receptors as molecular targets of bioactive compound foods

RESUMO

A β-ionona (BI) é um isoprenóide que apresenta atividade quimiopreventiva durante a fase de promoção da hepatocarcinogênese. O presente trabalho teve como objetivo avaliar a expressão de genes modulados pela BI envolvidos na quimioprevenção durante a fase de promoção da hepatocarcinogênese induzida pelo modelo do "Hepatócito Resistente" (RH). Ratos Wistar machos foram submetidos ao modelo do RH e tratados durante 4 semanas consecutivas com BI (16 mg/100 g de p.c.) ou óleo de milho (OM) (0,25 ml/100 g de p.c.; grupo controle). O perfil da expressão de 1.176 genes foi analisado por macroarray no fígado dos grupos BI, OM e de ratos considerados normais (grupo N). A expressão gênica foi considerada aumentada, quando a razão de expressão foi ≥ 1,5 ou diminuída, quando ≤ 0,5. Aplicou-se análise hierárquica de clustering e classificação ontológica dos genes diferencialmente expressos. A expressão gênica foi validada por RT-PCR do tipo "duplex", utilizando-se tecido hepático microdissecado de lesões pré-neoplásicas persistentes (pLPN) ou em remodelação (rLPN) e de regiões ao redor das LPN (surrounding). Um total de 133 e 32 genes foi considerado diferencialmente expresso entre os grupos OM (em relação ao N) e BI (em relação ao OM), respectivamente. Trinta e sete por cento dos genes diferencialmente expressos no grupo BI vs OM referiam-se a receptores celulares. Destes, 4 genes codificantes para receptores nucleares foram identificados como possíveis alvos da BI na quimioprevenção da hepatocarcinogênese RXRα (receptor X de retinóide α), RARβ (receptor de ácido retinóico β), COUP-TFI (chicken ovalbumin upstream promoter-transcription factor I) e Nur77 (nuclear receptor 77). Em comparação ao grupo OM, a expressão de RXRα e RARβ foi maior (p<0,05) especificamente em pLPN e rLPN do grupo βI, respectivamente. Em comparação ao grupo N, Nur77 apresentou maior (p<0,05) expressão no surrounding e nas rLPN do grupo OM. Por outro lado, a expressão de Nur77 em rLPN foi menor...