Disfunção cerebral associada à sepse: papel das estatinas na prevenção do dano cognitivo em modelo de sepse experimental / Brain dysfunction associated with sepsis: role of statins in the reversal of cognitive impairment in experimental sepsis model

RESUMO

A sepse é um dos mais graves problemas de saúde pública mundial, apresentando uma estimativa de 19 milhões de casos por ano. [...] A disfunção no sistema nervoso central se manifesta tipicamente por delirium, déficit de atenção e dano cognitivo. As estatinas são fármacos que têm a capacidade de bloquear a enzima HMG-CoA redutase,reduzindo a síntese de colesterol endógeno. Recentemente, foi observado que asestatinas, apresentam efeitos anti-inflamatórios, com potencial para prevenir a disfunção cerebral em modelo experimental de malária cerebral. Objetivamos neste estudo avaliar a capacidade do tratamento das estatinas em reduzir a neuroinflamação e proteger do dano cognitivo no modelo (ISC) de sepse. Para isso,foi coletado o conteúdo cecal, diluído em solução salina, e centrifugado, sendo sobrenadante recolhido para administração nos animais por via (i.p.) na dose de 5mg/g (0,5 mL) (n = 5-8/grupo). Os controles receberam 0,5 mL de solução salina. Os animais foram tratados 6, 24 e 48 h após a indução da sepse com imipenem (30mg/kg de peso corporal, por via subcutânea – s.c.) e 1,0 ml de solução salina (s.c.).As estatinas (atorvastatina e sinvastatina) foram administrados v.o. 1 hora antes e 6,24 e 48 h após a infecção (20 mg/kg). A mortalidade foi observada por 96 h e um escore de gravidade avaliado. O perfil de citocinas inflamatórias, o dano oxidativo e os níveis de mieloperoxidase foram determinados em 6 e 24 h. Além disso, foramavaliados a adesão e rolamento de leucócitos foram avaliados no cérebro dos animais a ativação da microglia, a disfunção da barreira hematoencefálica e alterações na microcirculação vascular cerebral...

ABSTRACT

Sepsis is one of the most serious problems in worldwide public health, with anestimated 19 million cases a year. [...] Thedysfunction in the central nervous system (CNS) is typically manifested by delirium,cognitive impairment and attention deficit. The statins are drugs with the ability toinhibit the HMG-CoA reductase enzymatic activity, reducing endogenous cholesterolsynthesis. Recently, it was observed that statins have anti-inflammatory effects, withthe potential to prevent brain dysfunction in an experimental model of cerebralmalaria. We aimed in this study to evaluate the capacity of statins to reduceneuroinflammation and protect from cognitive impairment in an experimental modelof sepsis (CSI). For this purpose, the cecal content was collected, diluted in salinesolution and centrifuged, and the supernatant collected for administration in animals(i.p.) at a dose of 5 mg/g (0.5 mL) (n= 5-8/grupo). The controls received 0.5 mL ofsaline. The animals received antibiotic therapy 6, 24 and 48 hours after induction ofsepsis with imipenem (30 mg/kg, subcutaneously - s.c.) and 1.0 ml of saline (s.c.).Statins (atorvastatin and simvastatin) were administered orally 1 h before and 6, 24and 48 h post-infection (20 mg/kg). Mortality was observed for 96 h and a clinicalscore reported. The profile of cytokines, oxidative stress and myeloperoxidase levelswere determined at 6 and 24 h. Moreover, adhesion and rolling of leukocytes inbrain, microglial activation, dysfunction of the blood brain barrier (BBB) and vascularchanges in the cerebral microcirculation were assessed. After 15 days we analyzedthe cognitive impairment using behavioral tests of inhibitory avoidance task andMorris Water Maze...