Émergence de variants E484K suite à une monothérapie bamlanivimab chez des patients COVID-19 à haut risque d’évolution vers une forme sévère

ABSTRACT

Introduction En France, une Autorisation d’Utilisation Temporaire de cohorte (ATUc) a été délivrée le 27/02/2021 pour l’utilisation du bamlanivimab en monothérapie dans le traitement précoce (<5jours du début des symptômes) de patients adultes avec un COVID-19 léger à modéré confirmé par PCR et à haut risque d’évolution vers une forme sévère. Les patients concernés étaient les patients de >80 ans ou les patients de <80 ans immunodéprimés (transplantation, chimiothérapie, traitement immunosuppresseur). Le risque d’émergence de variants potentiellement résistants à un monothérapie par anticorps monoclonal anti-Spike, en particulier les variants E484K, avait été pris en compte lors de l’ATUc. Cependant, le bénéfice potentiel de ces traitements chez les patients à haut risque a été considéré comme supérieur au risque. Ici nous décrivons 6 patients ayant reçu de ce traitement, leur évolution et l’émergence de mutations de résistance sous pression de sélection. Matériels et méthodes Il s’agit d’une étude unicentrique en centre hospitalier universitaire. Le bamlanivimab a été administré à une dose unique de 700mg en injection IV d’une heure chez 6 patients qui ont accepté d’utiliser le traitement dans le cadre de l’ATUc. Le suivi virologique des patients a consisté en un test RT-qPCR itératif réalisé le jour de la perfusion ou la veille, à J3±1, à J5±1, à J7±1 puis tous les 3jours jusqu’à ce que la PCR soit négative. La sélection de mutation de résistance a été vérifiée par séquençage du génome complet du SARS-CoV-2 chez tous les patients. Résultats Les six hommes traités avaient un âge médian de 65 ans (extrêmes 35-97), plus de 3 comorbidités à haut risque d’évolution vers une forme sévère et 5 étaient infectés par un variant UK (N501Y.V1, B.1.1.7). Le traitement a été administré dans les 4jours suivant l’apparition des symptômes (médiane 2jours). Les 6 patients ont eu une évolution clinique favorable, deux ont eu besoin d’oxygène au débit maximal de 4 L/min. Aucun patient n’a eu besoin d’oxygénothérapie haut débit, d’une ventilation non invasive ou d’une ventilation invasive. À J20 après l’administration, un seul présentait une PCR nasopharyngée négative et 5 présentaient l’apparition d’une mutation E484K à différents moments après l’administration (J6, J7, J12, J14 et J26). Conclusion Chez ces patients à très haut risque d’évolution vers une forme sévère, la sélection de la mutation E484K après administration de bamlanivimab en monothérapie était très fréquente et bien plus importante qu’observée dans les premiers essais cliniques. Ceci peut être expliqué en partie par l’infection par un variant UK pour 5/6 patients décrits ici. L’émergence de résistance lors des bithérapies devra être suivi attentivement, notamment avec l’émergence des nouveaux variants.