Estudo De Descontinuacao De Fase I/Ii De Imatinibe Apos Pioglitazona (Edi-Pio) Em Pacientes Com Leucemia Mieloide Cronica Em Resposta Molecular Profunda Sustentada - Analise De 5 Anos De Seguimento

ABSTRACT

Objetivos: avaliar a eficacia e seguranca da pioglitazona utilizada concomitante ao imatinibe antes da descontinuacao do tratamento. Metodos: EDI-PIO (do Estudo de Descontinuacao de Imatinibe em Portugues apos Pioglitazona) e um estudo prospectivo, aberto, de braco unico, fase I/II de descontinuacao. Criterios de inclusao LMC em fase cronica, tratada com imatinibe por pelo menos 3 anos, com MR 4.5 (Escala Internacional) por 2 anos. Os pacientes receberam pioglitazona 30 mg/dia por via oral por tres meses antes da descontinuacao do imatinibe. Apos a descontinuacao, os niveis de BCR-ABL foram medidos por PCR quantitativo em tempo real mensalmente por 12 meses, a cada dois meses no segundo ano e depois a cada tres meses. O tratamento com imatinibe foi reiniciado na recidiva molecular (amostra unica com valor de PCR >0,1% ou duas amostras consecutivas >0,01%). A sobrevida livre de terapia (SLT) foi calculada a partir da descontinuacao do imatinibe ate a recaida molecular, progressao ou morte por causas relacionadas a LMC. A sobrevida global (SG) foi calculada a partir da descontinuacao do imatinibe ate a ultima consulta ou data de obito por qualquer causa. Registro Clinicaltrials.gov, NCT02852486. Resultados: Entre junho/2016 e janeiro/2019, foram incluidos 32 pacientes com LMC, com idade mediana de 54 anos (29-77), tratados com imatinibe por um tempo mediano de 9,5 anos (3-16). A duracao mediana de MR4 e MR4.5 foi de 106 e 93 meses, respectivamente. A data de corte desta analise foi 1de julho de 2022. Um paciente deixou o estudo antes da descontinuacao do imatinibe e nao foi analisado para SLT e SG. Nao houve eventos adversos de grau 3 ou 4 relacionados a pioglitazona. A mediana de seguimento dos 31 pacientes que descontinuaram a terapia foi de 61 meses (37-69). 15/31(48%) pacientes apresentaram sintomas relacionados a sindrome de retirada da medicacao. Doze pacientes apresentaram recidiva molecular apos uma mediana de 5 meses (2-30). Nove recaidas ocorreram nos primeiros seis meses e tres em 7, 13 e 30 meses apos a interrupcao do imatinibe. Todos os pacientes com recaida alcancaram resposta molecular maior numa mediana de 3 meses (1,8-4,1). Um paciente desenvolveu um adenocarcinoma do canal anal no terceiro ano apos a descontinuacao e foi tratado com cirurgia e quimioterapia. A SLT foi 71%, 67%, 61% e 61% aos 6,12, 30 e 60 meses, respectivamente. A SG aos 60 meses foi de 95% (IC 95% 85-100%). Houve 5 casos de COVID-19 entre os 19 pacientes em descontinuacao (26%) e dois suspeitos. Quatro casos foram leves e um paciente em MR4.5 morreu devido a COVID-19 grave. O escore de Sokal baixo risco e a duracao do MR4.5 foram fatores significativos para SLT prolongada (P = 0,032 e 0,012, respectivamente). Discussao A descontinuacao do tratamento com ITQ na LMC e bem-sucedida em aproximadamente 40-60% dos pacientes que atingem uma resposta molecular profunda e sustentada. Recaidas podem ocorrer devido a persistencia de celulas-tronco leucemicas quiescentes (CTL). A pioglitazona, um medicamento usado no tratamento do diabetes, e um agonista de PPAR gama e reduz a atividade de STAT5, e seus alvos a jusante, HIF2alpha e CITED2, principais guardioes das CTL quiescente. As CLT residuais podem ser gradualmente purgadas dos nichos da medula ossea pela pioglitazona, sendo o racional para a associacao da pioglitazona nesse estudo. Conclusoes: a combinacao de pioglitazona e imatinibe foi segura, sem eventos adversos graves. O seguimento a longo prazo de 5 anos demonstrou respostas moleculares duradouras e estaveis. Financiamento CAPES (bolsa de mestrado ABPL). Copyright © 2022