CAR-T cell-based immunotherapy: From cancer to cardiac diseases?

ABSTRACT

The introduction of Chimeric Antigen Receptor (CAR)-T cells in the clinics has been a real milestone in the management of some malignant haematological diseases of poor prognosis by enabling complete and sustained remissions. The principle is to use lymphocytes (currently autologous in most cases) and to genetically engineer them ex vivo to make them co-express an antibody specific for a tumour-associated antigen and an activation signal triggering the production of cytotoxic factors and therefore allowing to neutralize the tumour cell upon recognition of the relevant antigen. The successful outcomes of CAR-T cells have led to broaden their indications to solid tumours and to consider now their possible extension beyond oncology, particularly to the cardiology area. Namely, the identification in fibrosis, a major hallmark of late-stage cardiomyopathies and a predictive factor of their worsening, of a highly expressed protein (Fibroblast Activation Protein) has led to investigate the effects of CAR-T cells directed against this protein. The initial experimental results in a murine model of hypertensive cardiomyopathy validate the efficacy of this approach for ablating myocardial fibrosis and concomitantly improving cardiac function. It now becomes mandatory to confirm these encouraging data, to check for the absence of toxicity and to streamline the current ex vivo production process which is still too time-consuming, complex and costly. This might be possible by leveraging the technology which has allowed the successful development of anti-Covid-19 vaccines and relies on lipid nanoparticles targeting T lymphocytes for in vivo delivery of the messenger RNA encoding the target protein. © 2022 l'Académie nationale de médecine;L'introduction des Chimeric Antigen Receptor (CAR)-T cells en clinique a représenté un véritable tournant dans la prise en charge de certaines hémopathies malignes de mauvais pronostic en permettant des rémissions complètes et durables. Le principe est d'utiliser des lymphocytes (à ce jour le plus souvent autologues) et de les modifier génétiquement ex vivo pour leur faire co-exprimer un anticorps spécifique d'un antigène tumoral et un signal d'activation déclenchant une production de molécules cytotoxiques et permettant ainsi de neutraliser la cellule maligne une fois cet antigène reconnu. L'efficacité des CAR-T cells explique que l'on cherche à élargir leurs indications aux tumeurs solides et fait maintenant envisager des applications extra-oncologiques, notamment dans le domaine cardiaque. En effet, l'identification dans la fibrose, composante majeure et aggravante des cardiopathies parvenues à un stade avancé, d'une protéine fortement sur-exprimée (la Fibroblast Activation Protein) a conduit à explorer les effets de CAR-T cells dirigés contre cette protéine. Les premiers résultats expérimentaux dans un modèle murin de cardiopathie hypertensive valident l'efficacité de cette stratégie pour diminuer la fibrose myocardique et améliorer en parallèle la fonction cardiaque. Il faut maintenant conforter ces résultats encourageants, vérifier l'absence de toxicité et envisager une simplification de la procédure de production ex vivo actuelle, encore trop longue, complexe et coûteuse. Cela pourrait être possible en capitalisant sur la technologie qui s'est révélée efficace pour développer des vaccins anti-Covid 19 et repose sur l'utilisation de nanoparticules lipidiques ciblant les lymphocytes T pour leur transférer in vivo l'ARN messager codant pour la protéine ciblée. © 2022 l'Académie nationale de médecine