ABSTRACT
Hereditary nonpolyposis colorectal cancer (HNPCC) is the most common hereditary form of colorectal cancer (CRC). Our purpose is to describe three extended HNPCC families, each of which manifests novel germline mutations in Uruguay, a small country that is a study model for cancer investigation given its high cancer incidence and mortality rate. This is a study of three extended HNPCC families in which extensive genealogic information, medical history, and pathology findings are critically reviewed. DNA testing was performed for evidence of HNPCC mutations. The findings reveal three novel germline mutations, namely MLH1, with a deletion resulting in a frameshift and a premature stop codon (codon 228) in one of the families; in the second family, MSH2 exon 1, codon 61 at nucleotide 181, which results in immediate stop of translation; and in the third family, a mutation in MSH2 at exon 3: the amino acid at nucleotide 530, codon 117, causing a frameshift and a premature stop codon eight base pairs later. We conclude that it is important to study HNPCC mismatch repair genes because of emerging evidence for genotypic and phenotypic heterogeneity, which will harbor the potential to eventually translate this knowledge into specific screening and management protocols. Future projections for such mutations could even contribute to the emergence of molecular-based designer drugs developed through advances in genomics, proteomics, high-throughput screening, and bioinformatics, which would be effective therapeutically for these high-cancer risk patients.
Subject(s)
Colorectal Neoplasms, Hereditary Nonpolyposis/genetics , DNA-Binding Proteins , Germ-Line Mutation , Neoplasm Proteins/genetics , Proto-Oncogene Proteins/genetics , Adaptor Proteins, Signal Transducing , Adult , Base Sequence , Carrier Proteins , Codon, Nonsense , Colonoscopy , Colorectal Neoplasms, Hereditary Nonpolyposis/diagnosis , DNA Mutational Analysis , Female , Frameshift Mutation , Genetic Counseling , Humans , Male , Molecular Sequence Data , MutL Protein Homolog 1 , MutS Homolog 2 Protein , Nuclear Proteins , Pedigree , UruguayABSTRACT
Con el propósito de disminuir la morbimortalidad y mejorar la calidad de vida de las poblaciones de riesgo incrementado (PRI) a través de la búsqueda temprana y dirigida del cáncer, demostraremos la validez de nuevos criterios clínicos para las PRI. Mediante el estudio del patrón genealógico se establecieron pautas de clasificación de 52 familias que tienen "definidamente más riesgo de enfermar de cáncer que la población general". Se partió del concepto del criterio de Amsterdam (criterio A), es decir "aquellas familias con cáncer de colon, un afectado antes de los 50 años y con por lo menos tres afectados en dos generaciones consecutivas"; se adoptó como criterio B la presentación con otros cánceres" y como C aceptando "toda edad de presentación". 19 familias cumplieron con los criterios A (37 por ciento),23 con los B (44 por ciento) y 10 con los C (19 por ciento) con un promedio de 41 integrantes en cada familia y un porcentaje de afectados de 21,5 por ciento en las tres series. Se analizaron cuatro generaciones en promedio por familia. No hubo variación en la distribución de sexos. Se demostró alta incidencia de cáncer a partir de la segunda década para los criterios A y B, y de la quinta década para los C. Resaltando que el promedio de edad de enfermar, para el criterio A fue de 48 años, 64 para el grupo B y de 65 años para el C. Quienes cumplen con los criterios A tienen una prevalencia de cáncer de colon de 53 por ciento, endometrio 8 por ciento y mama 7 por ciento mientras que en los criterios B prevalecen mayormente mama 22 por ciento, colon 19 por ciento, estómago 8 por ciento y endometrio 6 por ciento; por último los criterios C tienen un riesgo de cáncer colónico de 33 por ciento, estómago 12 por ciento y mama 11 por ciento
