Enfermedad hereditaria en pacientes menores de 21 años con feocromocitoma "aparentemente" esporádico / Hereditary disease in patients younger than 21 years of age with ’apparently’ sporadic pheochromocytoma

INTRODUCCION: Los feocromocitomas son tumores productores de catecolaminas, que durante mucho tiempo fueron considerados esporádicos. Actualmente, se sabe que pueden ser familiares, como parte de neoplasia endocrina múltiple tipo 2 A o B, causada por mutaciones en el protooncogen RET (Rearregement during Transfection), enfermedad de Von Hippel Lindau (VHL) causada por mutaciones en el gen supresor VHL, neurofibromatosis tipo 1 o síndromes de paraganglioma familiar (PGL) 1, 3 y 4, causados por mutaciones en las subunidades D, C o B de la succinato deshidrogenada (SDHD, SDHC, SDHB).OBJETIVO: Evaluar la presencia de alteraciones en los genes susceptibles de enfermedad hereditaria en pacientes con diagnóstico bioquímico y anatomopatológico de feocromocitoma.METODOS: Se analizó a 69 pacientes <21 años. Para el estudio de biología molecular se realizó la extracción de ADN de sangre periférica, la amplificación por PCR, el screening por SSCP (single strand conformation polymorfism) y la confirmación por secuenciación y/o digestión enzimática. Se realizó la evaluación clínica, la medición de las catecolaminas urinarias, la localización y el tratamiento del tumor.RESULTADOS: Tuvieron fenotipo sindrómico o fueron familiares 14/69 pacientes. Tuvieron feocromocitoma aparentemente esporádico 55/69. En 33/55 pacientes se realizaron los estudios de biología molecular. Se identificaron mutaciones en 22/33 (67%): 17 en VHL (52%) y 5 en SDHB (15%). No se encontraron mutaciones en el RET ni en SDHD. En cuanto a la localización del tumor, en los pacientes con VHL predominó la bilateralidad (11/17) y en los esporádicos la mayoría fue unilateral (7/11). El porcentaje de tumores extraadrenales y malignos fue mucho mayor entre los pacientes con mutaciones del gen de SDHB (3/4).CONCLUSIONES: Es importante realizar el estudio genético en pacientes jóvenes con feocromocitoma aparentemente esporádico, dado que existe una alta prevalencia de mutaciones, entre las que predomina la del gen de VHL

INTRODUCTION: Pheochromocytomas are catecholamine secreting tumors, which have been traditionally considered sporadic. Nowadays, familial pheochromocytomas are found to be more common due to their association with multiple endocrine neoplasia type 2A or B caused by mutations of the RET gene, von Hippel-Lindau disease (VHL) caused by mutations of the suppressor gen VHL, neufibromatosis type 1, and familial paraganlioma (PGL) 1, 3 and 4 syndromes caused by mutations of the gene coding for D, B and C subunits of succinate dehydrogenase (SDHD, SDHB and SDHC).OBJECTIVE: To evaluate the presence of mutations in any of the susceptible genes in patients with biochemical and anatomopathological diagnosis of pheochromocytoma.METHODS: The studies were performed in 69 patients younger than 21 years of age. They included clinical examination, measurement of urinary catecholamines, localization of the tumor and treatment. Molecular biology analyses were carried out in DNA from peripheral blood, PCR (polymerase chain reaction), amplification, (SSCP) single strand conformation polymorfism screening, and confirmed by sequencing and/or enzymatic digestion.RESULTS: 14/69 patients were relatives or had clinical features of familial disease. 55/69 had apparently sporadic pheochromocytoma. In 33/55 patients molecular biology analyses were carried out. 22/33 (67%) presented germ-line mutations: 11/22 (52%) had VHL mutation and 5/22 (15%) SDHB mutations. Neither SDHD nor RET mutations were found. Regarding the localization of the tumores, 11 patients with VHL presented bilateral tumors, and 7/11 patients with sporadic tumors showed unilateral pheochromocytoma. Extra-adenal and malignant tumors were much more frequend among patients with SDHB gene mutations (3/4).CONCLUSIONS: The high prevalence of mutations, mainly in the VHL gene, highlights the importance of performing genetic studies in young patients with apparently sporadic pheochromocytoma.

Enfermedad hereditaria en pacientes menores de 21 años con feocromocitoma "aparentemente" esporádico / Hereditary disease in patients younger than 21 years of age with apparently sporadic pheochromocytoma

INTRODUCCION: Los feocromocitomas son tumores productores de catecolaminas, que durante mucho tiempo fueron considerados esporádicos. Actualmente, se sabe que pueden ser familiares, como parte de neoplasia endocrina múltiple tipo 2 A o B, causada por mutaciones en el protooncogen RET (Rearregement during Transfection), enfermedad de Von Hippel Lindau (VHL) causada por mutaciones en el gen supresor VHL, neurofibromatosis tipo 1 o síndromes de paraganglioma familiar (PGL) 1, 3 y 4, causados por mutaciones en las subunidades D, C o B de la succinato deshidrogenada (SDHD, SDHC, SDHB).OBJETIVO: Evaluar la presencia de alteraciones en los genes susceptibles de enfermedad hereditaria en pacientes con diagnóstico bioquímico y anatomopatológico de feocromocitoma.METODOS: Se analizó a 69 pacientes <21 años. Para el estudio de biología molecular se realizó la extracción de ADN de sangre periférica, la amplificación por PCR, el screening por SSCP (single strand conformation polymorfism) y la confirmación por secuenciación y/o digestión enzimática. Se realizó la evaluación clínica, la medición de las catecolaminas urinarias, la localización y el tratamiento del tumor.RESULTADOS: Tuvieron fenotipo sindrómico o fueron familiares 14/69 pacientes. Tuvieron feocromocitoma aparentemente esporádico 55/69. En 33/55 pacientes se realizaron los estudios de biología molecular. Se identificaron mutaciones en 22/33 (67%): 17 en VHL (52%) y 5 en SDHB (15%). No se encontraron mutaciones en el RET ni en SDHD. En cuanto a la localización del tumor, en los pacientes con VHL predominó la bilateralidad (11/17) y en los esporádicos la mayoría fue unilateral (7/11). El porcentaje de tumores extraadrenales y malignos fue mucho mayor entre los pacientes con mutaciones del gen de SDHB (3/4).CONCLUSIONES: Es importante realizar el estudio genético en pacientes jóvenes con feocromocitoma aparentemente esporádico, dado que existe una alta prevalencia de mutaciones, entre las que predomina la del gen de VHL

INTRODUCTION: Pheochromocytomas are catecholamine secreting tumors, which have been traditionally considered sporadic. Nowadays, familial pheochromocytomas are found to be more common due to their association with multiple endocrine neoplasia type 2A or B caused by mutations of the RET gene, von Hippel-Lindau disease (VHL) caused by mutations of the suppressor gen VHL, neufibromatosis type 1, and familial paraganlioma (PGL) 1, 3 and 4 syndromes caused by mutations of the gene coding for D, B and C subunits of succinate dehydrogenase (SDHD, SDHB and SDHC).OBJECTIVE: To evaluate the presence of mutations in any of the susceptible genes in patients with biochemical and anatomopathological diagnosis of pheochromocytoma.METHODS: The studies were performed in 69 patients younger than 21 years of age. They included clinical examination, measurement of urinary catecholamines, localization of the tumor and treatment. Molecular biology analyses were carried out in DNA from peripheral blood, PCR (polymerase chain reaction), amplification, (SSCP) single strand conformation polymorfism screening, and confirmed by sequencing and/or enzymatic digestion.RESULTS: 14/69 patients were relatives or had clinical features of familial disease. 55/69 had apparently sporadic pheochromocytoma. In 33/55 patients molecular biology analyses were carried out. 22/33 (67%) presented germ-line mutations: 11/22 (52%) had VHL mutation and 5/22 (15%) SDHB mutations. Neither SDHD nor RET mutations were found. Regarding the localization of the tumores, 11 patients with VHL presented bilateral tumors, and 7/11 patients with sporadic tumors showed unilateral pheochromocytoma. Extra-adenal and malignant tumors were much more frequend among patients with SDHB gene mutations (3/4).CONCLUSIONS: The high prevalence of mutations, mainly in the VHL gene, highlights the importance of performing genetic studies in young patients with apparently sporadic pheochromocytoma.

Abnormal catecholamine metabolism in pheochromocytoma

En este trabajo se analizan los niveles y características de las enzimas involucradas en la biosíntesis y degradación de las catecolaminas (CA) en el feocromocitoma y la correlación existente con la secreción de las mismas con el propósito de evaluar las alteraciones que podrían existir y explicar así la mayor liberación de CA por el tejido tumoral. Se estudiaron 10 feocromocitomas y 5 adrenales controles en los que se evaluó la actividad de las enzimas de síntesis: tirosina hidroxilasa (TH), aminoácido descarboxilasa (DC), dopamina ß hidroxilasa (DBH), feniletanolamina-N-metil transferasa (PNMT) y de degradación: catecol-0-metil transferasa (COMT) y monoaminooxidasa (MAO). Con respecto a TH se estudiaron además sus propiedades cinéticas así como su activación por AMP. Los resultados de actividad enzimática fueron comparadas con los valores de excreción urinaria de catecolaminas. Se encontró una mayor actividad de TH (p<0,001). DC(p<0,001) y de DBH(p<0,01) en el feocromocitoma en comparación con la médula adrenal humana normal y, en cambio, las actividades de las enzimas de degradación, MAO y COMT estaban muy disminuidas (p <0,001 y 0,01, respectivamente). Los estudios cinéticos demostraron que la TH de feocromocitoma tenía una mayor afinidad por su cofactor pteridínico reducido (20%) y una menor sensibilidad a la inhibición por producto ya que la IC de NA fue 3 veces mayor que en la adrenal control. La proporción de TH encontrada bajo la forma soluble o particulada fue similar en el tejido tumoral o en la médula adrenal, siendo también similares los niveles tisulares de sustrato tirosina (controles 21,2 + ou - 2,1microng/g; tumor 23,2 + ou - 3,4microng/g). La activación de esta enzima por dibutiril AMP cíclico tampoco se observó modificada en el tumor. Existe una estrecha correlación entre la CA secretada y la presencia de la enzima PNMT en el tumor, siendo los niveles de esta enzima en los tumores secretores de adrenalina similares a los de médula adrenal y muy bajos o indetectables en los tumores secretores de NA. Consideramos entonces que en el feocromocitoma estas alteraciones metabólicas conducirían a un nivel endógeno de CA elevado que podría liberarse sin catabolizarse por mecanismos aún no dilucidados

Abnormal catecholamine metabolism in pheochromocytoma

En este trabajo se analizan los niveles y características de las enzimas involucradas en la biosíntesis y degradación de las catecolaminas (CA) en el feocromocitoma y la correlación existente con la secreción de las mismas con el propósito de evaluar las alteraciones que podrían existir y explicar así la mayor liberación de CA por el tejido tumoral. Se estudiaron 10 feocromocitomas y 5 adrenales controles en los que se evaluó la actividad de las enzimas de síntesis: tirosina hidroxilasa (TH), aminoácido descarboxilasa (DC), dopamina ß hidroxilasa (DBH), feniletanolamina-N-metil transferasa (PNMT) y de degradación: catecol-0-metil transferasa (COMT) y monoaminooxidasa (MAO). Con respecto a TH se estudiaron además sus propiedades cinéticas así como su activación por AMP. Los resultados de actividad enzimática fueron comparadas con los valores de excreción urinaria de catecolaminas. Se encontró una mayor actividad de TH (p<0,001). DC(p<0,001) y de DBH(p<0,01) en el feocromocitoma en comparación con la médula adrenal humana normal y, en cambio, las actividades de las enzimas de degradación, MAO y COMT estaban muy disminuidas (p <0,001 y 0,01, respectivamente). Los estudios cinéticos demostraron que la TH de feocromocitoma tenía una mayor afinidad por su cofactor pteridínico reducido (20%) y una menor sensibilidad a la inhibición por producto ya que la IC de NA fue 3 veces mayor que en la adrenal control. La proporción de TH encontrada bajo la forma soluble o particulada fue similar en el tejido tumoral o en la médula adrenal, siendo también similares los niveles tisulares de sustrato tirosina (controles 21,2 + ou - 2,1microng/g; tumor 23,2 + ou - 3,4microng/g). La activación de esta enzima por dibutiril AMP cíclico tampoco se observó modificada en el tumor. Existe una estrecha correlación entre la CA secretada y la presencia de la enzima PNMT en el tumor, siendo los niveles de esta enzima en los tumores secretores de adrenalina similares a los de médula adrenal y muy bajos o indetectables en los tumores secretores de NA. Consideramos entonces que en el feocromocitoma estas alteraciones metabólicas conducirían a un nivel endógeno de CA elevado que podría liberarse sin catabolizarse por mecanismos aún no dilucidados (AU)