ALAS1 gene expression is down-regulated by Akt-mediated phosphorylation and nuclear exclusion of FOXO1 by vanadate in diabetic mice.

Porphyrias are diseases caused by partial deficiencies of haem biosynthesis enzymes. Acute porphyrias are characterized by a neuropsychiatric syndrome with intermittent induction of hepatic ALAS1 (δ-aminolaevulinate synthase 1), the first and rate-limiting enzyme of the haem pathway. Acute porphyria attacks are usually treated by the administration of glucose; its effect is apparently related to its ability to inhibit ALAS1 by modulating insulin plasma levels. It has been shown that insulin blunts hepatocyte ALAS1 induction, by disrupting the interaction of FOXO1 (forkhead box O1) and PGC-1α (peroxisome-proliferator-activated receptor γ co-activator 1α). We evaluated the expression of ALAS1 in a murine model of diabetes and determined the effects of the insulinomimetic vanadate on the enzyme regulation to evaluate its potential for the treatment of acute porphyria attacks. Both ALAS1 mRNA and protein content were induced in diabetic animals, accompanied by decreased Akt phosphorylation and increased nuclear FOXO1, PGC-1α and FOXO1-PGC-1α complex levels. Vanadate reversed ALAS1 induction, with a concomitant PI3K (phosphoinositide 3-kinase)/Akt pathway activation and subsequent reduction of nuclear FOXO1, PGC-1α and FOXO1-PGC-1α complex levels. These findings support the notion that the FOXO1-PGC-1α complex is involved in the control of ALAS1 expression and suggest further that a vanadate-based therapy could be beneficial for the treatment of acute porphyria attacks.

Paraquat-generated oxidative stress in rat liver induces heme oxygenase-1 and aminolevulinic acid synthase.

The in vivo effect of the known herbicide, paraquat, on both hepatic oxidative stress and heme metabolism was studied. A marked increase in lipid peroxidation and a decrease in reduced glutathione (GSH) content were observed 1 h after paraquat administration. The activity of liver antioxidant enzymes, superoxide dismutase, catalase and glutathione peroxidase was decreased 3 h after paraquat injection. Heme oxygenase-1 induction started 9 h after treatment, peaking at 15 h. delta-aminolevulinic acid synthase induction occurred once heme oxygenase had been enhanced, reaching its maximum (1.5-fold of control) at 16 h. delta-aminolevulinic acid dehydratase activity was 40% inhibited at 3 h showing a profile similar to that of GSH, while porphobilinogenase activity was not modified along the whole period of the assay. Administration of alpha-tocopherol (35 mmol/kg body weight) 2 h before paraquat treatment entirely prevented the increase in thiobarbituric acid reactive substances (TBARS) content, the decrease in GSH levels as well as heme oxygenase-1 and delta-aminolevulinic acid synthase induction. This study shows that oxidative stress produced by paraquat leads to an increase in delta-aminolevulinic acid synthase and heme oxygenase-1 activities, indicating that the herbicide affects both heme biosynthesis and degradation.

Bilirubin: its role in cytoprotection against oxidative stress.

Bilirubin, the end product of heme catabolism in mammals, is generally regarded as a potentially cytotoxic, lipid-soluble waste product that needs to be excreted. However, in the last 10 years, in vitro and in vivo studies, have demonstrated that bilirubin exhibits potent anti-oxidant properties preventing the oxidative damage triggered by a wide range of oxidant-related stimuli. Therefore, the idea of a beneficial and physiological role for bilirubin in cytoprotection against short and long-lasting oxidant-mediated cell injury is highlighted here.

Porfirias en la infancia: revisión casuística de 17 casos de niños con porfiria en un servicio de dermatología pediátrica manifestaciones cutáneas evaluación de características hereditarias propuesta terapéutica revisión bibliográfica / Porphyria of infancy: review of 17 cases from a pediatric dermatology service the cutaneous manifestations and hereditary characteristics

Entre agosto de 1987 y diciembre de 1996 se observaron en nuetros servicio de dermatolgía pediátrica, sobrre un total de 37.467 pacientes con consulta de primera vez, 17 niños con diagnóstico confirmado, con una prevalencia del 0,057 por ciento (1 caso de porfiria cada 2.000 consultas de primera vez). Los 17 casos se distribuyeron de la siguiente manera. Porfiria Cutánea Tarda (PCT): 9 casos (52,9 por ciento); Protoporfiria eritropoyética (PPE): 6 casos (35,3 por ciento); Porfiria Variegata (PV): 1 caso (5,9 por ciento) y Porfiria Eritropoyéctica Congénita de Günther (PCE): 1 caso (5, 9 por ciento). Relación: PCT/PPE: 1,5:1. La distribución de frecuencia acorde a sexo y edad fue la siguiente: PCT: relación F/M: 2:1 (F= 6 casos; M= 3 casos); Edad: Rango= 3 a 12 años X= 7 años. PPE: relación F/M: 1:2 (F= 2 casos; M= 4 casos); Edad: Rango= 2 a 11 años X= 7 años. PV: 1 caso de una niña de 8 años. PEC: 1 caso de una niña de 2 meses. El diagnóstico de porfirinas en orina, plasma, eritrocitos y materia fecal y el índice de fluorescencia plasmática, acorde a su correlación clínica. Se evaluaron los antecedentes hereditarios en la mayoria de los pacientes, observándose diferentes cuadros de porfiria comprobados en los familiares, fundamentalmente en los niños portadors de PCT. Los síntomas iniciales estuvieron asociados con fenómenos de fotosensibilidad y aparición de lesiones vesico-ampollares en regiones expuetas, principalmente cara y dorso de manos. La hipertricosis fue constante en los casos de PCT. Hubo compromiso abdominal en los casos de PEC y PV y severa onicodistrofia con hipertricosis, anemia hemolítica y mal estado general en el caso de Günther. Un caso de PCT asociado con leucemia mieloide y otro en un paciente post-transplantado renal (no diálisis). En todos los pacientes con PPE se realizaron biopsias hepáticas con resultados normales...

Porfirias en la infancia: revisión casuística de 17 casos de niños con porfiria en un servicio de dermatología pediátrica manifestaciones cutáneas evaluación de características hereditarias propuesta terapéutica revisión bibliográfica / Porphyria of infancy: review of 17 cases from a pediatric dermatology service the cutaneous manifestations and hereditary characteristics

Entre agosto de 1987 y diciembre de 1996 se observaron en nuetros servicio de dermatolgía pediátrica, sobrre un total de 37.467 pacientes con consulta de primera vez, 17 niños con diagnóstico confirmado, con una prevalencia del 0,057 por ciento (1 caso de porfiria cada 2.000 consultas de primera vez). Los 17 casos se distribuyeron de la siguiente manera. Porfiria Cutánea Tarda (PCT): 9 casos (52,9 por ciento); Protoporfiria eritropoyética (PPE): 6 casos (35,3 por ciento); Porfiria Variegata (PV): 1 caso (5,9 por ciento) y Porfiria Eritropoyéctica Congénita de G³nther (PCE): 1 caso (5, 9 por ciento). Relación: PCT/PPE: 1,5:1. La distribución de frecuencia acorde a sexo y edad fue la siguiente: PCT: relación F/M: 2:1 (F= 6 casos; M= 3 casos); Edad: Rango= 3 a 12 años X= 7 años. PPE: relación F/M: 1:2 (F= 2 casos; M= 4 casos); Edad: Rango= 2 a 11 años X= 7 años. PV: 1 caso de una niña de 8 años. PEC: 1 caso de una niña de 2 meses. El diagnóstico de porfirinas en orina, plasma, eritrocitos y materia fecal y el índice de fluorescencia plasmática, acorde a su correlación clínica. Se evaluaron los antecedentes hereditarios en la mayoria de los pacientes, observándose diferentes cuadros de porfiria comprobados en los familiares, fundamentalmente en los niños portadors de PCT. Los síntomas iniciales estuvieron asociados con fenómenos de fotosensibilidad y aparición de lesiones vesico-ampollares en regiones expuetas, principalmente cara y dorso de manos. La hipertricosis fue constante en los casos de PCT. Hubo compromiso abdominal en los casos de PEC y PV y severa onicodistrofia con hipertricosis, anemia hemolítica y mal estado general en el caso de G³nther. Un caso de PCT asociado con leucemia mieloide y otro en un paciente post-transplantado renal (no diálisis). En todos los pacientes con PPE se realizaron biopsias hepáticas con resultados normales...(AU)

Vitaminas liposolubles y carotenoides naturales en pacientes porfiricos / Liposolubles vitamins and naturally carotenoids in porphyric patients

Se ha llevado a cabo un estudio comparativo de los niveles de las vitaminasliposolubles y carotenoides naturales y las porfirinas plasmáticas en pacientes porfiricos y controles, completado con la determinación de otros parámetros bioquímicos que caracterizan la patología, con el objeto de evaluar el deterioro del sistema antioxidante liposoluble en las porfirias cutáneas y no cutáneas. Se recogieron muestras de sangre y orina de 68 pacientes porfíricos, 20 con porfiria cutánea tardia (PCT) sintomática, 15 con protoporfiria eritropoyética manifiesta, 15 con porfiria variegata (PV) en remisión,18 con porfiria aguda intermitente (PAI) latente. Se midió el contenido de retinol,tocoferol,alfa y beta carotenos, criptoxantina, zeoxantina y licopeno,índice de porfirinas plasmáticas (IPP),porfirinas totales (PTS) y la actividad de deaminasa en sangre,de aminolevúlico (ALA), porfobilinógeno (PBG)y porfirinas en orina. El IPP estuvo elevado en PCT=4,5 mas menos 1,1 (lambda=625 nm),enEPP= 2,53 mas menos 0,5 (lambda = 635 nm), en PV=4,3 mas menos 0,5 (lambda= 625nm) y normal(menor o igual 1,3 ,lambda = 618 nm) en PAI.El contenido de retinol estuvo dentro de los valores normales en todos los grupos (63,8-102,3 ug/dl). El tocoferol se encontró disminuido en PCT (970 mas menos12 ug/dl y PPe (668 mas menos 10 ug/dl) y dentro de los valores normales(1040 mas menos 1260 ug/dl) en PAI y PV, mientras quezeoxantina estuvo solo disminuída en PCT=18 mas menos 2 ug/dl y PPE =10,3 mas menos 1,3 ug/dl y normal (40,5 mas menos 1,3 ug/dl) en PAI y PV. Los valores de los carotenoides criptoxantina y licopeno fueron para PAI= 11,1 mas menos 2,1 ug/dl y 13,2 mas menos 2,1 ug/dl,PV=10,3 mas menos 1,1 ug/dl y 2,1 mas menos 0,9 ug/dl,PCT=9,1 mas menos 1,2 ug/dl y 9,2 mas menos 0,9 ug/dl y PPE= 11,3 mas menos 1,3 ug/dl y8,3 mas menos 1,1 ug/dl, menores que los respectivos valores normales 37,9 mas menos 1,2 ug/dl y 19,5 mas menos 0,9 ug/dl. Alfa y beta carotenos estuvieron reducidos en PV=1,0 mas menos 1,2 ug/dl y 4,8 mas menos 0,8 ug/dl, en PCT= 1,2 mas menos 0,6 ug/dl y 4,0 mas menos 0,8 ug/dl y PPE =2,5 mas menos 1,0 ug/dl y 8,5 mas menos 1,0 ug/dl( valores normales = 1,9 mas menos 0,3 ug/dl y 9,3 mas menos 0,5 ug/dl). Para el grupo de Pai sólo estuvo disminuido el contenido de beta carotenos ( 6,1 mas menos 1,2 ug/dl. Estos resultados muestran que el sistema liposoluble antioxidante tiene una capacidad reducida en pacientes porfíricos

Vitaminas liposolubles y carotenoides naturales en pacientes porfiricos / Liposolubles vitamins and naturally carotenoids in porphyric patients

Se ha llevado a cabo un estudio comparativo de los niveles de las vitaminasliposolubles y carotenoides naturales y las porfirinas plasmáticas en pacientes porfiricos y controles, completado con la determinación de otros parámetros bioquímicos que caracterizan la patología, con el objeto de evaluar el deterioro del sistema antioxidante liposoluble en las porfirias cutáneas y no cutáneas. Se recogieron muestras de sangre y orina de 68 pacientes porfíricos, 20 con porfiria cutánea tardia (PCT) sintomática, 15 con protoporfiria eritropoyética manifiesta, 15 con porfiria variegata (PV) en remisión,18 con porfiria aguda intermitente (PAI) latente. Se midió el contenido de retinol,tocoferol,alfa y beta carotenos, criptoxantina, zeoxantina y licopeno,índice de porfirinas plasmáticas (IPP),porfirinas totales (PTS) y la actividad de deaminasa en sangre,de aminolevúlico (ALA), porfobilinógeno (PBG)y porfirinas en orina. El IPP estuvo elevado en PCT=4,5 mas menos 1,1 (lambda=625 nm),enEPP= 2,53 mas menos 0,5 (lambda = 635 nm), en PV=4,3 mas menos 0,5 (lambda= 625nm) y normal(menor o igual 1,3 ,lambda = 618 nm) en PAI.El contenido de retinol estuvo dentro de los valores normales en todos los grupos (63,8-102,3 ug/dl). El tocoferol se encontró disminuido en PCT (970 mas menos12 ug/dl y PPe (668 mas menos 10 ug/dl) y dentro de los valores normales(1040 mas menos 1260 ug/dl) en PAI y PV, mientras quezeoxantina estuvo solo disminuída en PCT=18 mas menos 2 ug/dl y PPE =10,3 mas menos 1,3 ug/dl y normal (40,5 mas menos 1,3 ug/dl) en PAI y PV. Los valores de los carotenoides criptoxantina y licopeno fueron para PAI= 11,1 mas menos 2,1 ug/dl y 13,2 mas menos 2,1 ug/dl,PV=10,3 mas menos 1,1 ug/dl y 2,1 mas menos 0,9 ug/dl,PCT=9,1 mas menos 1,2 ug/dl y 9,2 mas menos 0,9 ug/dl y PPE= 11,3 mas menos 1,3 ug/dl y8,3 mas menos 1,1 ug/dl, menores que los respectivos valores normales 37,9 mas menos 1,2 ug/dl y 19,5 mas menos 0,9 ug/dl. Alfa y beta carotenos estuvieron reducidos en PV=1,0 mas menos 1,2 ug/dl y 4,8 mas menos 0,8 ug/dl, en PCT= 1,2 mas menos 0,6 ug/dl y 4,0 mas menos 0,8 ug/dl y PPE =2,5 mas menos 1,0 ug/dl y 8,5 mas menos 1,0 ug/dl( valores normales = 1,9 mas menos 0,3 ug/dl y 9,3 mas menos 0,5 ug/dl). Para el grupo de Pai sólo estuvo disminuido el contenido de beta carotenos ( 6,1 mas menos 1,2 ug/dl. Estos resultados muestran que el sistema liposoluble antioxidante tiene una capacidad reducida en pacientes porfíricos(AU)

Porfiria Dual: coexistencia de porfiria cutánea tardia y porfiria aguda intermitente en los mismos miembros de una familia / Dual porphyria: coexistence porphyria cutanea tarda and acut intermittent porphyria in the some members of a family

- Se describe un caso raro de porfiria dual en varios miembros de una familia. - Ha sido posible diagnosticar la coexistencia de PCT y PAI en la misma paciente, que presentaba tanto la sintomatología cutánea como la aguda, en base a exhaustivos estudios bioquímicos. ALA, PBG y porfirinas se encontraron significativametne aumentados en orina, sumando a una disminución del 50 por ciento en la actividad de la Deaminasa eritrocitaria confirmó el daignóstico de PAI. Por otro lado, el patrón de porfirinas urinarias, mostró predominio de tetrapirroles altamente carboxilados y la URO-D reducida en sangre, están de acuerdo con la existencia de una PCT; estos resultados condujeron entonces al establecimiento de la porfiria dual en esta paciente. - Se demostró además que varios miembros de la familia son portadores sintomáticos o asintomáticos de la porfiria dual, incluyendo la madre, cuatro hermanas y muy probablemente también la hija, tres sobrinas y dos sobrinos. Se destaca la importancia del diagnóstico diferencial en relación al tratamiento del paciente, así como el valor del uso de métodos bioquímicos sensibles y específicos que permiten distinguir cada porfiria y la relevancia del estudio familiar

Porfiria Dual: coexistencia de porfiria cutánea tardia y porfiria aguda intermitente en los mismos miembros de una familia / Dual porphyria: coexistence porphyria cutanea tarda and acut intermittent porphyria in the some members of a family

- Se describe un caso raro de porfiria dual en varios miembros de una familia. - Ha sido posible diagnosticar la coexistencia de PCT y PAI en la misma paciente, que presentaba tanto la sintomatología cutánea como la aguda, en base a exhaustivos estudios bioquímicos. ALA, PBG y porfirinas se encontraron significativametne aumentados en orina, sumando a una disminución del 50 por ciento en la actividad de la Deaminasa eritrocitaria confirmó el daignóstico de PAI. Por otro lado, el patrón de porfirinas urinarias, mostró predominio de tetrapirroles altamente carboxilados y la URO-D reducida en sangre, están de acuerdo con la existencia de una PCT; estos resultados condujeron entonces al establecimiento de la porfiria dual en esta paciente. - Se demostró además que varios miembros de la familia son portadores sintomáticos o asintomáticos de la porfiria dual, incluyendo la madre, cuatro hermanas y muy probablemente también la hija, tres sobrinas y dos sobrinos. Se destaca la importancia del diagnóstico diferencial en relación al tratamiento del paciente, así como el valor del uso de métodos bioquímicos sensibles y específicos que permiten distinguir cada porfiria y la relevancia del estudio familiar (AU)

Acerca de dos nuevos casos de porfíria cutánea tardía infantil en una niña con leucemia y en un niño hemodializado en tratamiento con S-Adenosil L-Metionina: aspectos Bioquímicos

Se presentan dos nuevos casos de PCT infantil. Una niña de 5 años, que padece además de leucemia linfática aguda, con signos clínicos evidentes de PCT; el diagnóstico se confirmó sobre la base de la característica excreción elevada y patrón de las porfirinas urinarias, disminución de la URO-D eritrocitaria y elevado IPP con emisión a 618 nm. Los estudios familiares indicaron que su madre, muy probablemente una y tal vez las otras dos hermanas de la niña son portadoras de la enfermedad. La paciente ha recibido el tratamiento de SAM oral en comprimidos con muy bajas dosis de cloroquina, con los resultados esperados hasta el momento. Un niño de 16 años, sometido a hemodiálisis desde la edad de 10, manifestó los síntomas clínicos de una PCT un año atrás, en este paciente se confirmó el diagnóstico sobre la base de los valores elevados y patrones típicos de porfirinas en plasma, sangre total y heces, aumento del IPP y reducción de la URO-D. Además se encontró incrementada alrededor de 3 veces la concentracino de ALA en plasma y correspondientemente la actividad del ALA-D en eritrocitos disminuida entre 3-40 por ciento. El niño se trató solamente con SAM oral, observándose una clara mejoría clínica y bioquímica dentro de los 60 días de iniciado el tratamiento. Se propone que el SAM seria la terapia más adecuada para pacientes con PCT sometidos a hemodiálisis