Trasplante cardíaco y autólogo de células progenitoras hematopoyéticas en pacientes con amiloidosis AL / Cardiac and autologous stem cell transplantation hematopoietic in patients with AL amyloidosis

Resumen Objetivo: Describir la evolución de las cadenas livianas libres séricas (CLL) en el período comprendido entre el trasplante cardíaco ortotópico (TCO) y el trasplante de células progenitoras hematopoyéticas (TCPH), la respuesta hematológica al año tras el TCPH y el tratamiento quimioterápico e inmunosupresor en pacientes con amiloidosis AL. Método: Serie de casos de pacientes consecutivos con diagnóstico de amiloidosis AL que recibieron TCO seguido de TCPH del Registro Institucional de Amiloidosis del Hospital Italiano de Buenos Aires, entre enero de 2010 y noviembre de 2021. Se reportaron los valores de CLL entre trasplantes y al año del TCPH. Las variables cuantitativas se describieron como mediana e intervalo intercuartil, y las variables categóricas como frecuencias absolutas y relativas. Resultados: De 106 pacientes con amiloidosis AL, seis tuvieron TCO seguido de TCPH. La mediana de edad fue de 55 años. La mayoría eran hombres (n = 5). En el período entre trasplantes, la CLL involucrada disminuyó en dos pacientes y se mantuvo estable en tres. Todos lograron la remisión hematológica completa al año del TCPH. Un solo paciente presentó recaída en el órgano sólido trasplantado. Tacrolimus, micofenolato de mofetilo y corticoides fue el esquema inmunosupresor utilizado después del TCO. Conclusiones: El TCO representa una opción de tratamiento en pacientes con falla cardíaca grave por amiloidosis, permitiendo luego un tratamiento intensivo con quimioterapia de inducción y TCPH. Si bien faltan estudios, la terapia inmunosupresora después del TCO podría tener algún efecto sobre las células plasmáticas clonales.

Abstract Objective: To describe the evolution of serum free light chains (FLC) in the period between orthotopic heart transplantation (OHT) and autologous stem cell transplantation (ASCT), the hematological response one year after ASCT and chemotherapy and immunosuppressive treatment in patients with AL amyloidosis. Method: Case series of consecutive patients diagnosed with AL amyloidosis who received OHT followed by ASCT from the Institutional Registry of Amyloidosis of the Italian Hospital of Buenos Aires, between January 2010 and November 2021. FLC values between transplants and at year post ASCT. Quantitative variables were described with their median and interquartile range. Categorical variables as absolute and relative frequencies. Results: Of 106 patients with AL amyloidosis, 6 had an OHT followed by ASCT. The median age was 55 years. Most were men (n = 5). In the period between transplants, the involved CLL decreased in two patients and remained stable in three. All achieved complete hematologic remission 1 year after ASCT. A single patient presented relapse in the transplanted solid organ. Tacrolimus, mycophenolate mofetil, and corticosteroids were the immunosuppressive regimen used after OHT. Conclusions: OHT represents a treatment option in patients with severe heart failure due to amyloidosis, allowing later intensive treatment with induction chemotherapy and ASCT. Although studies are lacking, immunosuppressive therapy after OHT might have some effect on clonal plasma cells.

¿Qué hay de nuevo en el diagnóstico de amiloidosis? / What is new in diagnosis of amyloidosis?

La amiloidosis siempre ha representado un desafío diagnóstico. En el año 2020, el Grupo de Estudio de Amiloidosis (GEA), confeccionó la Guía de Práctica Clínica para el Diagnóstico de Amiloidosis. Nuevas líneas de investigación se han desarrollado posteriormente. Esta revisión narrativa tiene como intención explorar el estado del arte en el diagnóstico de la amiloidosis. En pacientes con amiloidosis se recomienda la tipificación de la proteína mediante espectrometría de masa, técnica de difícil ejecución por requerir de microdisectores láser para la preparación de la muestra. Algunas publicaciones recientes proponen otros métodos para obtener la muestra de amiloide que se va a analizar, permitiendo prescindir de la microdisección. Por otra parte, en pacientes con Amiloidosis ATTR confirmada, la recomendación de secuenciar el gen amiloidogénico se encontraba destinada a los casos sospechosos de ATTR hereditaria (ATTRv,), pero actualmente esta se ha extendido a todos los pacientes sin importar la edad. En lo que respecta a los estudios complementarios orientados al diagnóstico de compromiso cardíaco, se ha propuesto el uso de la inteligencia artificial para su interpretación, permitiendo la detección temprana de la enfermedad y el correcto diagnóstico diferencial. Para el diagnóstico de neuropatía, las últimas publicaciones proponen el uso de la cadena ligera de neurofilamento sérica, que también podría resultar un indicador útil para seguimiento. Finalmente, con referencia a la amiloidosis AL, la comunidad científica se encuentra interesada en definir qué características determinan el carácter amiloidogénico de las cadenas livianas. La N-glicosilación de dichas proteínas impresiona ser uno de los determinantes en cuestión. (AU)

Amyloidosis has always represented a diagnostic challenge. In 2020, the Amyloidosis Study Group (ASG) developed the "Clinical Practice Guideline for the Diagnosis of Amyloidosis". New lines of research have subsequently emerged. This narrative review aims to explore the state of the art in the diagnosis of amyloidosis diagnosis. In patients with amyloidosis, protein typing by mass spectrometry is recommended, a technique hard to perform because it requires laser microdissection for sample preparation. Recent publications propose other methods to obtain the amyloid sample to be analyzed, making it possible to dispense with microdissection. On the other hand, in patients with confirmed TTR amyloidosis (aTTR), the recommendation to sequence the amyloidogenic gene was intended for suspected cases of hereditary aTTR but has now been extended to all patients regardless of age. (AU)

¿Qué hay de nuevo en el tratamiento de amiloidosis por cadenas livianas? Parte 1: cadenas livianas / What is new in light chain amyloidosis treatment? Part 1: lightweight chains

La amiloidosis AL es una enfermedad debida al depósito, en órganos y tejidos, de fibrillas formadas por cadenas livianas producidas de forma patológica por plasmocitos clonales. Su tratamiento actualmente está orientado a erradicar el clon de células plasmáticas; este históricamente se extrapoló de tratamientos disponibles y estudiados para otras discrasias sanguíneas. En el año 2020, el Grupo de Estudio de Amiloidosis (GEA) confeccionó distintas guías de práctica clínica para el tratamiento de la amiloidosis AL. Desde entonces se han publicado ensayos clínicos que arrojan contundencia al conocimiento disponible hasta el momento, y están en desarrollo nuevas líneas de investigación que robustecen y estimulan el estudio en el área. En esta revisión se realiza una actualización de las guías existentes en lo que respecta al tratamiento de la amiloidosis por cadenas livianas.Como evidencia de relevancia, en el último año estuvieron disponibles resultados de ensayos clínicos que respaldan el uso de esquemas basados en daratumumab (un anticuerpo monoclonal anti-CD38+) para pacientes con diagnóstico reciente de amiloidosis AL como primera línea. Además, para el tratamiento de la amiloidosis AL refractaria o recaída, la disponibilidad de bibliografía respaldatoria es escasa y extrapolada del tratamiento del mieloma múltiple; sin embargo, actualmente existe evidencia de calidad para recomendar el uso de ixazomib, un inhibidor de proteosoma reversible por vía oral disponible en la Argentina desde 2020. Por último, se mencionan algunas líneas de investigación con otros anticuerpos monoclonales y terapéuticas basadas en el uso de CAR-T cells. (AU)

AL amyloidosis is a disease caused by the deposit in different organs and tissues of protein fibrils formed by light chains synthetized by pathological clonal plasma cells. Its treatment is currently aimed at eradicating this plasma cell clone and it has been historically extrapolated from available and validated treatments for other blood dyscrasias. In 2020, the Amyloidosis Study Group prepared different clinical practice guidelines for the treatment of AL amyloidosis.Since then, clinical trials have been published that confirm and strengthen the knowledge available up to now, and new lines of research are being developed that stimulate study in the area. In this review, an update of the existing guidelines regarding the treatment of AL amyloidosis is made. As relevant evidence, in the last year, results of clinical trials have been made available that support the use of regimens based on Daratumumab (an anti-CD38+ monoclonal antibody) for patients with newly diagnosed AL amyloidosis as first line therapy. In addition, for the treatment of refractory or relapsed AL amyloidosis, where the availability of supporting literature is scant and extrapolated from the treatment of multiple myeloma, there is currently quality evidence to recommend the use of ixazomib, an oral reversible proteasome inhibitor, only available in Argentina since 2020. Finally, some research lines exploring the efficacy of other monoclonal antibodies and therapeutic experiments based on the use of CAR-T cells are mentioned. (AU)

Cardiac and autologous stem cell transplantation hematopoietic in patients with AL amyloidosis.

OBJECTIVE: To describe the evolution of serum free light chains (FLC) in the period between orthotopic heart transplantation (OHT) and autologous stem cell transplantation (ASCT), the hematological response one year after ASCT and chemotherapy and immunosuppressive treatment in patients with AL amyloidosis. METHOD: Case series of consecutive patients diagnosed with AL amyloidosis who received OHT followed by ASCT from the Institutional Registry of Amyloidosis of the Italian Hospital of Buenos Aires, between January 2010 and November 2021. FLC values between transplants and at year post ASCT. Quantitative variables were described with their median and interquartile range. Categorical variables as absolute and relative frequencies. RESULTS: Of 106 patients with AL amyloidosis, 6 had an OHT followed by ASCT. The median age was 55 years. Most were men (n = 5). In the period between transplants, the involved CLL decreased in two patients and remained stable in three. All achieved complete hematologic remission 1 year after ASCT. A single patient presented relapse in the transplanted solid organ. Tacrolimus, mycophenolate mofetil, and corticosteroids were the immunosuppressive regimen used after OHT. CONCLUSIONS: OHT represents a treatment option in patients with severe heart failure due to amyloidosis, allowing later intensive treatment with induction chemotherapy and ASCT. Although studies are lacking, immunosuppressive therapy after OHT might have some effect on clonal plasma cells.

OBJETIVO: Describir la evolución de las cadenas livianas libres séricas (CLL) en el período comprendido entre el trasplante cardíaco ortotópico (TCO) y el trasplante de células progenitoras hematopoyéticas (TCPH), la respuesta hematológica al año tras el TCPH y el tratamiento quimioterápico e inmunosupresor en pacientes con amiloidosis AL. MÉTODO: Serie de casos de pacientes consecutivos con diagnóstico de amiloidosis AL que recibieron TCO seguido de TCPH del Registro Institucional de Amiloidosis del Hospital Italiano de Buenos Aires, entre enero de 2010 y noviembre de 2021. Se reportaron los valores de CLL entre trasplantes y al año del TCPH. Las variables cuantitativas se describieron como mediana e intervalo intercuartil, y las variables categóricas como frecuencias absolutas y relativas. RESULTADOS: De 106 pacientes con amiloidosis AL, seis tuvieron TCO seguido de TCPH. La mediana de edad fue de 55 años. La mayoría eran hombres (n = 5). En el período entre trasplantes, la CLL involucrada disminuyó en dos pacientes y se mantuvo estable en tres. Todos lograron la remisión hematológica completa al año del TCPH. Un solo paciente presentó recaída en el órgano sólido trasplantado. Tacrolimus, micofenolato de mofetilo y corticoides fue el esquema inmunosupresor utilizado después del TCO. CONCLUSIONES: El TCO representa una opción de tratamiento en pacientes con falla cardíaca grave por amiloidosis, permitiendo luego un tratamiento intensivo con quimioterapia de inducción y TCPH. Si bien faltan estudios, la terapia inmunosupresora después del TCO podría tener algún efecto sobre las células plasmáticas clonales.

Autologous stem cell transplantation in patients older than 65 years with multiple myeloma: a real-world study.

INTRODUCTION: The treatment of elderly multiple myeloma (MM) patients with autologous stem cell transplantation (ASCT) is a controversial procedure. Most clinical trials evaluating the safety and efficacy of ASCT have primarily included patients younger than 65 years. DESIGN AND METHODS: This was a retrospective analysis of patients with MM who underwent ASCT between 2008 and 2018. Patients at or over 65 years were compared with patients under 65 years. We analyzed treatment-related mortality (TRM), response rate, progression-free survival (PFS) and overall survival (OS). RESULTS: Two hundred and twenty-one patients were included: 50 patients at or over 65 years, (median age 68 years), including 7 patients over 70 years and 151 patients under 65 years, (median age 57 years). No differences were found in the neutrophil and platelet engraftment, median days of hospitalization and life support requirement during the hospitalization period for the ASCT. No statistically significant differences were found in the incidence of TRM between both groups at 100 days post-transplant (2% vs. 2.9%, p = 0.322). The ASCT improved complete response and stringent complete response rates (44% vs. 37%, p < 0.001). Survival was not modified by age: after a median follow-up of 53 months, the estimated PFS rates at three years were 63% and 60% (p = 0.88) and the OS rates at five years were 75% and 74% (p = 0.72), respectively. CONCLUSIONS: Our data suggest that the ASCT is feasible in selected elderly patients with MM over 65 years of age, achieving response and survival rates similar to those of younger patients.

Decrease in Mortality from Sepsis: Impact of the Multidisciplinary Program for the Hematologic Patient at Very High Risk.

A program for the hematologic patient at very high risk of infections (HAR, from its initials in Spanish) was implemented, based on a multidisciplinary team and six measures intended to reduce the colonization and subsequent sepsis by multidrug-resistant organisms (MDRO). We aimed at evaluating the effectiveness of the HAR program in terms of MDRO infections mainly caused by Klebsiella pneumoniae carbapenemase-producing and multidrug-resistant Pseudomona aeruginosa, and sepsis-related mortality. We established retrospective comparisons between the pre-HAR period (2016-2018) and the post-HAR period (2018-2019), in patients who received a hematopoietic stem cell transplant (HSCT) and/or intensive chemotherapy to treat non-M3 acute myeloid leukemia (CH-AML). We included 262 patients: 176 pre-HAR and 86 post-HAR. MDRO infection was 4.6% at 30 days and 6.1% at 90 days (all the cases during the pre-HAR period). Sepsis-related mortality was 6.5%, considering a median follow-up of 608 days: 6.1% in the HSCT group and 12.4% in the CH-AML group (p = 0.306). Sepsis-related mortality was 8.7% in the pre-HAR period and 0% in the post-HAR period (p = 0.014). The implementation of this multidisciplinary program based in preventive measures and the appropriate use of antibiotics enabled a decrease in sepsis-related mortality in very high-risk hematologic patients.

Treatment patterns and outcomes in light chain amyloidosis: An institutional registry of amyloidosis report in Argentina.

Light chain (AL) amyloidosis is a form of systemic amyloidosis, causing organ dysfunction, mainly affecting the heart and kidney. Patient-tailored and risk-adapted decision making is critical in AL amyloidosis management. There is limited real-world evidence data from Argentina and Latin America regarding the treatment approaches for AL amyloidosis. This retrospective cohort study aimed to describe the treatment patterns and outcomes in adult patients (>18 years) diagnosed with AL amyloidosis at the Hospital Italiano in Buenos Aires, Argentina, using a 10-yearfollow-up data (June 1, 2010 to May 31, 2019) from the institutional registry of amyloidosis (IRA). The study population had a mean age of 63 years and 54.4% weremale. Heart and kidney were the most frequently affected organs. Of the 90 eligible patients included in the study, 70underwent treatment. Bortezomib-based regimen was the preferred first-line treatment (75.7% patients). Overall,54.4% of the patients presented a deep response (complete or very good partial response). Median overall survival (OS) was 5years, the 1-year OS and progression free survival rates were 80% (95% confidence interval [CI]: 68-87) and 80% (95%CI 68-87)), respectively. This study provides vital real-world evidence for the long-term treatment patterns and survival in a large cohort of AL amyloidosis patients in Argentina.

[Recommendations for the treatment of AL amyloidosis]. / Recomendaciones para el tratamiento de la amiloidosis AL.

INTRODUCTION: Immunoglobulin light chain (AL) amyloidosis is a rare disease. Treatment is challenging, justified in part by systemic compromise and limited scientific evidence. OBJECTIVES: Develop evidencebased recommendations that allow adequate treatment of patients with amyloidosis AL. METHODS: A list of PICO format questions focused on the effectiveness and safety of amyloidosis AL treatment was generated. PubMed, Cochrane and Epistemonikos were searched. The levels of evidence and grades of recommendation were based on the GRADE system. RESULTS: 11 recommendations were generated. In selected patients with amyloidosis AL, autologous hematopoietic stem cell transplantation (ASCT) is recommended after induction with bortezomibbased regimens and conditioning with melphalan, since it could deepen the hematological and organ response, its durability and improve survival. In patients not eligible for ASCT, first-line treatment with bortezomib-based regimens is recommended, since it is likely to achieve a higher rate of hematological and organ response and improve survival. In patients with a contraindication or inaccessibility to bortezomib, treatment with alkylating agents and corticosteroids is recommended, since they are likely to achieve haematological and organ response and improve survival. DISCUSSION: These treatment recommendations are based on the available evidence and the experience of the panel of experts, in a scenario of limited available resources, according to developing countries.

Introducción: La amiloidosis por cadenas livianas de inmunoglobulinas (AL) es una enfermedad poco frecuente. El tratamiento implica un desafío, justificado en parte por el compromiso sistémico y la evidencia científica escasa. Objetivos: Elaborar recomendaciones basadas en la evidencia que permitan realizar un adecuado tratamiento de pacientes con amiloidosis AL. Métodos: Se generó un listado de preguntas con formato PICO centradas en la efectividad y seguridad del tratamiento de la amiloidosis AL. Se realizó la búsqueda en PubMed, Cochrane y Epistemonikos. Los niveles de evidencia y los grados de recomendación se basaron en el sistema GRADE. Resultados: Se generaron 11 recomendaciones. En pacientes con amiloidosis AL seleccionados, se recomienda el trasplante autólogo de células progenitoras hematopoyéticas (TCPH) posterior a una inducción con esquemas basados en bortezomib y el acondicionamiento con melfalán, ya que podría profundizar la respuesta hematológica, de órgano, su durabilidad y mejorar la supervivencia. En pacientes no elegibles para TCPH, se recomienda el tratamiento de primera línea con esquemas basados en bortezomib, dado que es probable que logre mayor tasa de respuesta hematológica, de órgano y mejore la supervivencia. En pacientes con contraindicación o inaccesibilidad al bortezomib, se recomienda el tratamiento con agentes alquilantes y corticoides, dado que es probable que logren la respuesta hematológica, de órgano y mejoren la supervivencia. Discusión: Estas recomendaciones de tratamiento se basan en la evidencia disponible y la experiencia del panel de expertos, en un escenario de recursos disponibles limitados, acorde a los países en vías de desarrollo.

EBER+ extranodal NK/T lymphoma in patient with idiopathic CD4 lymphocytopenia.

Idiopathic CD4 lymphocytopenia (ICL) not related to HIV is an infrequent and severe condition with no etiology defined until now. The concomitant presence of an underlying disease, especially an oncohematological process, could be related to the immune physiopathology and the development of the immunosuppressive state. On the other hand, Epstein Barr virus is a well-known oncogenic pathogen described in the development of several types of lymphoma which might be reactivated in the ICL. There is still no specific treatment for this syndrome, so the therapeutic scope for these patients is the treatment of opportunistic diseases and the administration of specific antimicrobials as prophylaxis. We present a patient with an uncommon association of an ICL and an extranodal T/NK lymphoma with detection of VEB nuclear RNA by in situ hybridization (EBER). Diagnosis was challenging which led the health team to carry out many studies over several months.

La linfocitopenia CD4 idiopática (ICL) no relacionada al HIV es una condición grave e infrecuente sin una etiología aún definida. La presencia de una enfermedad subyacente, especialmente un proceso oncohematológico, podría tener relación en la fisiopatología del proceso inmunológico. Por otro lado, el virus Epstein Barr (VEB) es bien conocido por ser un patógeno oncogénico descrito en el desarrollo de diversos tipos de linfomas, el cual podría ser reactivado en estados de inmunosupresión severa. No existe aún un tratamiento específico para este síndrome, por lo que el objetivo terapéutico en estos pacientes radica en el manejo profiláctico y activo de las distintas enfermedades oportunistas ante las cuales son susceptibles. Se presenta un paciente con un déficit grave de linfocitos CD4 de causa idiopática, y un diagnóstico posterior de linfoma T/NK extraganglionar con detección de RNA nuclear de VEB por hibridización in situ (EBER), una asociación poco descrita en la literatura médica.

EBER + extranodal NK/T lymphoma in patient with idiopathic CD4 lymphocytopenia / Linfoma T/NK EBER positivo en paciente con linfocitopenia CD4 idiopática

Abstract Idiopathic CD4 lymphocytopenia (ICL) not related to HIV is an infrequent and severe condition with no etiology defined until now. The concomitant presence of an underlying disease, especially an oncohematological process, could be related to the immune physiopathology and the development of the im munosuppressive state. On the other hand, Epstein Barr virus is a well-known oncogenic pathogen described in the development of several types of lymphoma which might be reactivated in the ICL. There is still no specific treatment for this syndrome, so the therapeutic scope for these patients is the treatment of opportunistic diseases and the administration of specific antimicrobials as prophylaxis. We present a patient with an uncommon asso ciation of an ICL and an extranodal T/NK lymphoma with detection of VEB nuclear RNA by in situ hybridization (EBER). Diagnosis was challenging which led the health team to carry out many studies over several months

Resumen La linfocitopenia CD4 idiopática (ICL) no relacionada al HIV es una condición grave e infrecuente sin una etiología aún definida. La presencia de una enfermedad subyacente, especialmente un proceso oncohematológico, podría tener relación en la fisiopatología del proceso inmunológico. Por otro lado, el virus Epstein Barr (VEB) es bien conocido por ser un patógeno oncogénico descrito en el desarrollo de diversos tipos de linfomas, el cual podría ser reactivado en estados de inmunosupresión severa. No existe aún un tratamiento específico para este síndro me, por lo que el objetivo terapéutico en estos pacientes radica en el manejo profiláctico y activo de las distintas enfermedades oportunistas ante las cuales son susceptibles. Se presenta un paciente con un déficit grave de linfocitos CD4 de causa idiopática, y un diagnóstico posterior de linfoma T/NK extraganglionar con detección de RNA nuclear de VEB por hibridización in situ (EBER), una asociación poco descrita en la literatura médica.