Justificación teórica del modelo lineal de Wagner para predecir la dosis de fármacos con cinética de eliminación de Michaelis-Menten / Theoretical explanation of Wagner linearized model to predict dosage of drugs obeying simple Michaelis-Menten elimination kinetics

Wagner propuso un método empírico para elajuste de dosis de fármacos con una cinéticade eliminación de Michaelis-Menten.El objetivo de este trabajo es doble; por unlado se desarrolla una justificación matemáticadel método empírico de Wagner y por otra partese aplica un modelo lineal de efectos mixtos,basado en el método de Wagner, para estimarlos parámetros farmacocinéticos de la fenitoína.Para estimar estos parámetros, se analizarondos muestras de pacientes mediante el programaNONMEN: por un lado la muestra de pacientesque utilizó Wagner en su estudio y porotro los datos de 25 pacientes pertenecientesa la Consulta Externa de Neurología de nuestroHospital.Teóricamente, demostramos que la pendienteS de Wagner coincide con la derivada conrespecto al logaritmo neperiano de la dosis dela ecuación de Michaelis-Menten.Los parámetros farmacocinéticos muestranuna mayor variabilidad interindividual que intraindividualy un valor relativamente establepara el parámetro S.La relación matemática encontrada entre losparámetros I y S de Wagner y los parámetrosde Michaelis-Menten justifica el ajuste empíricopropuesto por dicho autor

Wagner proposed an empiric method for adjustingthe dosage of drugs that obey Michaelis-Menten elimination kinetics.The purpose of the current study is twice: thetheoretical explanation of the Wagner methodand the application of a mixed effects log-linearmodel for the estimation of the phenytoin pharmacokineticparameter elements by using theWagner linear model. For this, we analyze byNONMEN program the data used by Wagnerand the data from 25 patients whom where seenin some neurologic clinics.In theory, we show that Wagner’s S slopecoincides with the derivative with respect to theneperian dose logarithm of the Michaelis-Mentenequation.The pharmacokinetic parameters show higherinterindividual than intraindividual variabilityand a relatively stable S.The relationships found between Wagner’sparameters I and S and Michaelis-Menten’s parametersjustify the use of the empirical adjustmentproposed by this author

Farmacocinética de la población del valproato: influencia de la dosis y la comedicación / Estimation of population pharmacokinetics for valproic acid: influence of dose and comedication

Se analiza una muestra de 25 pacientes sometidos a tratamiento con valproato con el fin de estimar los parámetros farmacocinéticos de población de dicho fármaco. El análisis de datos se realiza mediante el NONMEM, un programa diseñado para el análisis farmacocinético de población. Para evaluar la variabilidad interindividual, la dosis y la politerapia sobre el valor medio de población del aclaramiento aparente del valproato se emplea un modelo de distribución log-normal. El logaritmo del aclaramiento aparente estimado fue de 2,92 mL/min, con una variabilidad interindividual estadísticamente significativa y no influenciado por la dosis diaria de fármaco. El valor del aclaramiento del fármaco es mayor cuando se asocia a otros antiepilépticos. El modelo log-lineal utilizado estima con bastante exactitud los parámetros farmacocinéticos y demuestra una variabilidad interindividual significativa (AU)

Optimización del tratamiento con carbamazepina: efecto de la dosis, de la variabilidad interindividual y de la coadministración de otros fármacos / Optimization of Carbamazepine therapy: influence of dose, interindividual variation and co-medication

Fundamento: evaluar la diferencia entre individuos, el efecto de la dosis de carbamazepina y la coadministración de otros fármacos antiepilépticos sobre la concentración sérica de carbamazepina obtenida con el fin de facilitar el ajuste de dosis. Pacientes y método: estudio prospectivo no aleatorizado de 59 pacientes epilépticos tratados con carbamazepina sóla o en combinación con otros anticonvulsivantes vistos en la Consulta Externa de Neurología. Resultados: la relación dosis/concentración sérica de carbamazepina varía de forma estadísticamente significativa entre individuos. Dicha relación presenta una gran estabilidad en un mismo individuo cuando se obtiene en iguales condiciones. El aclaramiento del fármaco aumenta al aumentar la dosis y cuando se administra con valproato y/o fenitoína. Conclusiones: de los resultados se infiere la importancia de la monitorización de la concentración sérica de carbamazepina para ajustar los requerimientos de dosis en cada paciente concreto. Se obtienen indicios de farmacocinética no lineal, si bien este hallazgo podría estar incrementado por la elevada variabilidad interindividual obtenida en el aclaramiento del fármaco (AU)

Métodos para predecir la dosis de fenitoína / Methods for predicting phenytoin dosage

La optimización del tratamiento con fenitoína es complicada, siendo frecuente la determinación de su concentración sérica. Sin embargo, la relación entre la dosis administrada y la concentración plasmática obtenida es difícil de predecir. Se han desarrollado un gran número de métodos para individualizar la dosis de fenitoína. La mayoría asumen que la fenitoína presenta una cinética de eliminación de Michaelis-Menten e intentan predecir los valores de Vmax y/o Km para un paciente concreto a partir de uno o más datos de concentración en estado estacionario. Estos valores se utilizan después para determinar la dosis necesaria para obtener una determinada concentración. (AU)

Farmacocinética clínica de la fenitonina / Clinical pharmacokinetics of phenytoin

La fenitoína es un fármaco anticonvulsivante difícil de utilizar en la práctica clínica. Esto es debido a que presenta un estrecho intervalo terapéutico y una relación no lineal entre la dosis y la concentración en estado estacionario. se sabe que existe una gran variación interindividual en los parámetros farmacocinéticos Vmax y KM y que éstos varían independientemente entre sí. Estas características dificultan el uso de fenitoína son la ayuda de la monitorización farmacoterapéutica, que permitirá predecir la dosis diaria que se debe administrar para obtener una determinada concentración sérica (AU)