ABSTRACT
El cáncer de pulmón (CP) es la primera causa de muerte por cáncer en el mundo. Su elevada mortalidad refleja, en parte, la limitada eficacia de las terapias actualmente disponibles. Dada la pobre supervivencia actual del CP, y la demostrada evidencia de que el diagnóstico precoz reduce la mortalidad, ha cobrado especial interés la búsqueda de biomarcadores. Recientemente, se ha atribuido a DYRK2 un papel relevante en el desarrollo y progresión tumoral relacionado con la inducción de la apoptosis en respuesta al estrés oncogénico. Así, se identificó a DYRK2 como el gen más frecuentemente sobre- expresado en el adenocarcinoma de pulmón, siendo además un factor pronóstico favorable en estos tumores. Asimismo, se ha demostrado la existencia de una regulación mutua entre DYRK2 y la ubiquitín-ligasa SIAH2, en el control de la respuesta a hipoxia y el daño genotóxico. La búsqueda de nuevas dianas y estrategias terapéuticas supone un paso clave para la lucha contra el cáncer de pulmón. El objetivo del trabajo fue investigar qué papel juegan las proteínas SIAH2-DYRK2 en la carcinogénesis pulmonar, así como determinar el impacto clínico-patológico de su expresión en el tejido neoplásico. La modulación de la ruta SIAH2-DYRK2 podría ser empleada como una terapia dirigida en pacientes con cáncer de pulmón
Lung cancer (LC) continues to be the leading cause of cancer-related mortality worldwide. The high mortality highlights the limited efficacy of available therapies for LC treatment. Given the poor survival rate of LC, and considering that early diagnosis reduces mortality, special interest exists nowadays in searching for lung cancer biomarkers. Recently, it has been suggested a possible role of DYRK2 in the development and progression of tumors, related to the induction of apoptosis in response oncogenic stress. In this regard, DYRK2 was identified as the most commonly up-regulated gene in lung adenocarcinomas, as well as a favourable prognostic factor in these tumors. Moreover, a mutual regulation between DYRK2 and the ubiquitin-ligase SIAH2 in response to hypoxia and DNA-damage signaling pathways has been demonstrated. It is of paramount importance to search for new targets and therapeutic strategies in lung cancer. The aim of the study was to analyse the role of SIAH2-DYRK2 in the development of lung cancer, and to assess the clinical and pathological effects of the expression of these proteins in lung cancer tissue. Modulation of the route SIAH2- DYRK2 might be used as a new targeted therapy in lung cancer patients
Subject(s)
Humans , Carcinogenesis , Lung Neoplasms/diagnosis , Prognosis , Early Diagnosis , Carcinoma, Squamous Cell/diagnosis , Lung Neoplasms/genetics , Nuclear Proteins/genetics , Signal Transduction , Prospective Studies , Electrophoresis/methods , Immunohistochemistry , Adenocarcinoma/pathology , Biological TransportABSTRACT
Objetivos: establecer un modelo murino de fibrosis pulmonar inducida por bleomicina, investigando el posible papel protector del sistema endocannabinoide (SE) frente a la fibrosis. Métodos: se emplearon ratones salvajes (C5BL/6 y Balb/c) así como la cepa TRPV1-/-. Tras una única dosis intratraqueal de bleomicina, se analizó la respuesta fibrótica mediante un análisis histológico, la determinación de la expresión de marcadores del proceso profibrótico, el estudio de la actividad mieloperoxidasa y del contenido en hidroxiprolina del pulmón, así como el análisis de la expresión génica de VIP, PACAP, IL-1β, IL-6, TNF-α e IL-11, y el estado de activación de las rutas MAPKs (fosfo-JNK, fosfo-ERK) de la ruta de NF-κB (p-IκBα), la ruta de β-catenina y del TGFβ (GSK-3B), la activación de SMAD (pSMAD2) y pSTAT3, a nivel proteico. Resultados: la fibrosis pulmonar inducida por bleomicina en los ratones de la cepa TRPV- /- fue más severa que en la cepa salvaje C5BL/6. El contenido en hidroxiprolina y la actividad mieloperoxidasa fue mayor en los ratones TRPV1-/-. Se detectó un incremento significativo en la expresión génica de citoquinas proinflamatorias (TNF-a, IL-1b, IL11 e IL-6), pero no de VIP o PACAP, en la cepa TRPV1-/-. A nivel proteico, la expresión de pIKBα, pSTAT3, pSMAD2 y pJNK, pero no la de pERK, se vio incrementada en los ratones TRPV1-/-. Conclusiones: el modelo murino de fibrosis pulmonar inducida por bleomicina sigue siendo clave para continuar profundizando los conocimientos acerca de la patogénesis de la FPI. La modulación del SE podría tener un papel protector frente a la fibrosis pulmonar
Objectives: to establish a murine model of bleomycin-induced pulmonary fibrosis, analysing the possible protective role of the Endocannabinoid System (ES) against fibrosis. Methods: wild C5BL/6 and Balb/c mice, as well as the genetically modified strain TRPV1- /- were used. After a single dose of intratracheal bleomycin, the fibrotic response was analysed though histologic studies, the assessment of proinflammatory markers, myeloperoxidase activity, hydroxyproline content, genetic expression of VIP, PACAP, IL-1 β, IL-6, TNF-α and IL-11, as well as MAPK route (phospho-JNK, phospho-ERK), NF-κB (p-IκBα), β-cathenin, TGF-β (GSK-3B), SMAD (p-SMAD2) and pSTAT3, at a protein level. Results: pulmonary fibrosis was more severe in TRPV1-/- mice compared to C5BL/6 mice. A significant increase in proinflammatory markers such as TNF-α, IL-1β, IL11 and IL-6, but not VIP or PACAP, was observed. pIKBα, pSTAT3, pSMAD2 and pJNK, but not pERK, were increased at a protein level in TRPV-/- mice. Conclusions: the murine model of bleomycin-induced lung fibrosis remains a keystone to pioneer current investigation in lung fibrosis. Modulation of the ES might have a protective role
