Clinical, genetic and neuropathological characterization of spinocerebellar ataxia type 37.

The autosomal dominant spinocerebellar ataxias (SCAs) consist of a highly heterogeneous group of rare movement disorders characterized by progressive cerebellar ataxia variably associated with ophthalmoplegia, pyramidal and extrapyramidal signs, dementia, pigmentary retinopathy, seizures, lower motor neuron signs, or peripheral neuropathy. Over 41 different SCA subtypes have been described evidencing the high clinical and genetic heterogeneity. We previously reported a novel spinocerebellar ataxia type subtype, SCA37, linked to an 11-Mb genomic region on 1p32, in a large Spanish ataxia pedigree characterized by ataxia and a pure cerebellar syndrome distinctively presenting with early-altered vertical eye movements. Here we demonstrate the segregation of an unstable intronic ATTTC pentanucleotide repeat mutation within the 1p32 5' non-coding regulatory region of the gene encoding the reelin adaptor protein DAB1, implicated in neuronal migration, as the causative genetic defect of the disease in four Spanish SCA37 families. We describe the clinical-genetic correlation and the first SCA37 neuropathological findings caused by dysregulation of cerebellar DAB1 expression. Post-mortem neuropathology of two patients with SCA37 revealed severe loss of Purkinje cells with abundant astrogliosis, empty baskets, occasional axonal spheroids, and hypertrophic fibres by phosphorylated neurofilament immunostaining in the cerebellar cortex. The remaining cerebellar Purkinje neurons showed loss of calbindin immunoreactivity, aberrant dendrite arborization, nuclear pathology including lobulation, irregularity, and hyperchromatism, and multiple ubiquitinated perisomatic granules immunostained for DAB1. A subpopulation of Purkinje cells was found ectopically mispositioned within the cerebellar cortex. No significant neuropathological alterations were identified in other brain regions in agreement with a pure cerebellar syndrome. Importantly, we found that the ATTTC repeat mutation dysregulated DAB1 expression and induced an RNA switch resulting in the upregulation of reelin-DAB1 and PI3K/AKT signalling in the SCA37 cerebellum. This study reveals the unstable ATTTC repeat mutation within the DAB1 gene as the underlying genetic cause and provides evidence of reelin-DAB1 signalling dysregulation in the spinocerebellar ataxia type 37.

Resultados de un seguimiento prolongado de pacientes con ictus isquémicos criptogénicos / Outcome of a prolonged follow-up of patients with cryptogenic infarct

Objetivo: Analizar la evolución de los pacientes con un infarto criptogénico (IC) tras un año de seguimiento. Método: De nuestro registro prospectivo de ictus, durante un período de 4 años, identificamos 121 pacientes consecutivos con un IC. Se recogieron datos de recurrencia del ictus, eventos cardiovasculares y otras incidencias tras un año de seguimiento. Analizamos los datos de nuestro estudio y se correlacionan con datos de revisión bibliográfica. Resultados: Edad media: 70.6 años, 53.7% de varones. La arteria cerebral media (ACM) fue el territorio más afectado (52 casos), 70% de ellos con afección cortical. Ningún paciente falleció durante el ingreso. Durante el período de seguimiento, se detectó fibrilación auricular (FA) en 7 pacientes (6.54%), su edad media fue 75 años y en cinco de ellos el IC había sido en el territorio de la ACM (cuatro superficiales y uno profundo). Tres pacientes (2.76%) sufrieron una recurrencia del ictus isquémico, en las semanas 15, 16 y 44 después del IC. En los tres casos el ictus fue nuevamente considerado criptogénico. Dos pacientes sufrieron un infarto agudo de miocardio y cuatro fallecieron (infarto de miocardio, neoplasia de esófago, neumonía y muerte súbita). Conclusión: En nuestra serie, la tasa de recurrencia y de episodios cardiovasculares en el primer año tras un IC es baja. Un 11% de los pacientes con un IC en el territorio cortical de la ACM presentaron FA en el año siguiente, por lo que detectamos un subgrupo de IC tributarios de estudios cardiológicos más extensos.(AU)

Resultados de un seguimiento prolongado de pacientes con ictus isquémicos criptogénicos / Outcome of a prolonged follow-up of patients with cryptogenic infarct

Objetivo: Analizar la evolución de los pacientes con un infarto criptogénico (IC) tras un año de seguimiento. Método: De nuestro registro prospectivo de ictus, durante un período de 4 años, identificamos 121 pacientes consecutivos con un IC. Se recogieron datos de recurrencia del ictus, eventos cardiovasculares y otras incidencias tras un año de seguimiento. Analizamos los datos de nuestro estudio y se correlacionan con datos de revisión bibliográfica. Resultados: Edad media: 70.6 años, 53.7% de varones. La arteria cerebral media (ACM) fue el territorio más afectado (52 casos), 70% de ellos con afección cortical. Ningún paciente falleció durante el ingreso. Durante el período de seguimiento, se detectó fibrilación auricular (FA) en 7 pacientes (6.54%), su edad media fue 75 años y en cinco de ellos el IC había sido en el territorio de la ACM (cuatro superficiales y uno profundo). Tres pacientes (2.76%) sufrieron una recurrencia del ictus isquémico, en las semanas 15, 16 y 44 después del IC. En los tres casos el ictus fue nuevamente considerado criptogénico. Dos pacientes sufrieron un infarto agudo de miocardio y cuatro fallecieron (infarto de miocardio, neoplasia de esófago, neumonía y muerte súbita). Conclusión: En nuestra serie, la tasa de recurrencia y de episodios cardiovasculares en el primer año tras un IC es baja. Un 11% de los pacientes con un IC en el territorio cortical de la ACM presentaron FA en el año siguiente, por lo que detectamos un subgrupo de IC tributarios de estudios cardiológicos más extensos.