Structural investigation of nucleophosmin interaction with the tumor suppressor Fbw7γ.

Nucleophosmin (NPM1) is a multifunctional nucleolar protein implicated in ribogenesis, centrosome duplication, cell cycle control, regulation of DNA repair and apoptotic response to stress stimuli. The majority of these functions are played through the interactions with a variety of protein partners. NPM1 is frequently overexpressed in solid tumors of different histological origin. Furthermore NPM1 is the most frequently mutated protein in acute myeloid leukemia (AML) patients. Mutations map to the C-terminal domain and lead to the aberrant and stable localization of the protein in the cytoplasm of leukemic blasts. Among NPM1 protein partners, a pivotal role is played by the tumor suppressor Fbw7γ, an E3-ubiquitin ligase that degrades oncoproteins like c-MYC, cyclin E, Notch and c-jun. In AML with NPM1 mutations, Fbw7γ is degraded following its abnormal cytosolic delocalization by mutated NPM1. This mechanism also applies to other tumor suppressors and it has been suggested that it may play a key role in leukemogenesis. Here we analyse the interaction between NPM1 and Fbw7γ, by identifying the protein surfaces implicated in recognition and key aminoacids involved. Based on the results of computational methods, we propose a structural model for the interaction, which is substantiated by experimental findings on several site-directed mutants. We also extend the analysis to two other NPM1 partners (HIV Tat and CENP-W) and conclude that NPM1 uses the same molecular surface as a platform for recognizing different protein partners. We suggest that this region of NPM1 may be targeted for cancer treatment.

Efectos de la toxina botulínica tipo A y electroestimulación en la espasticidad flexora distal de la extremidad superior en el ictus. Ensayo clínico aleatorizado / Effects of botulinum toxin type A and electrostimulation on distal flexor spasticity of the upper limb in stroke. Randomized clinical trial

Objetivo. Determinar la eficacia de la estimulación eléctrica neuromuscular (EENM) asociada a la toxina botulínica (TB) tipo A en la función motora, capacidad funcional y espasticidad de la mano y la muñeca en pacientes con ictus crónico. Pacientes y métodos. Ensayo clinico randomizado controlado en 25 pacientes con ictus de más de 6 meses de evolución. Tras infiltración de 200 unidades de TB en la musculatura flexora de muñeca y dedos, los participantes se asignaron en dos grupos: EENM en músculos extensores (grupo 1), electroestimulación placebo (grupo 2). Evaluación a las 4 y 16 semanas de la infiltración mediante diferentes escalas de función motora (Fugl-Meyer Motor Assessment [FMA], Medical Research Council Scale [MRC], Motricity Index for Motor Impairment after stroke and dynamometry), capacidad funcional de miembro superior (Chedoke Arm and Hand Activity Inventory [CAHAI], Box and Block Test [BBT]) y tono muscular (escala modificada de Ashworth [MAS]). Resultados. A las 4 semanas, se observa mejoría significativa en: FMA 2,43 (DE 4,08) en el componente para el MS, MRC 0,22 (DE 0,42), CAHAI 4,21 y BBT 1,47 (DE 3,3), así como una reducción de la MAS 0,96 (DE 0,88) en muñeca y 1,17 (DE 1,37) en dedos. A los 4 meses se mantuvo la mejoría en la función motora respecto a los valores basales, pero no de la espasticidad. No se observaron diferencias en ninguna de las variables de función motora y capacidad funcional del MS entre los dos grupos. Conclusiones. La infiltración de TB tipo A en la espasticidad flexora distal del MS mejora la función motora, capacidad funcional y espasticidad en el ictus crónico, pero añadir EENM de la musculatura extensora de la muñeca y dedos no muestra beneficios adicionales (AU)

Objective. To evaluate the efficacy of the Neuromuscular Electrical Stimulation (NMES) associated to Botulinum Toxin (TB) type A in motor function, functional capacity and spasticity in chronic post-stroke upper limb (UL) spasticity. Patients and methods. A randomized controlled clinical trial was performed in 25 ictus patients with more than 6 months evolution. After infiltration of 200 units of TB in the flexor muscle of the finger and wrist muscles, the patients were assigned to two groups: NMES in extensor muscles (group 1) and sham-stimulation (group 2). Patients were assessed at weeks 4/16 post-injection by standard motor function scales (Fugl-Meyer Motor Assessment (FMA), Medical Research Council Scale (MRC), Motricity Index for Motor Impairment after stroke and dynamometry), UL functional capacity (Chedoke Arm and Hand Activity Inventory (CAHAI), Box and Block Test (BBT) and muscular tone (Modified Ashworth Scale (MAS)). Results. At week 4, significant improvement was observed in FMA 2.4 (SD 4.1) in UL component, MRC 0.2 (SD 0.4), CAHAI 4.2 and BBT 1.5 (SD 3.3), as well as a reduction in MAS 1.0 (SD 0.9) in the wrist and 1.2 (SD 1.4) in the fingers. At month 4, this effect was maintained in motor function but not in spasticity. No significant differences were observed in UL motor function, functional capacity between the groups. Conclusions. TB type A injection in UL distal flexor spasticity enhances motor function, functional capacity and spasticity in chronic stroke patients. Adding a program of NMES for the extensor wrist/fingers muscles does not provide any additional benefits (AU)

Incremento de IL-6 y plaquetas en la exposición crónica a combustiles de biomasa. ¿Estado procoagulante? / Increased IL-6 and platelets during chronic exposure to biomass fuel. A proclotting state?

Antecedentes: Mßs del 90 por ciento de residentes en zonas rurales en el Perú usan biomasa para preparar sus alimentos. Los infartos agudos de miocardio se relacionan con un incremento de las nanopartículas presentes en el ambiente. Objetivos: Conocer si la exposición crónica acombustibles de biomasa se acompa±a de un estado procoagulante. Población de estudio: 185 personas residentes en Chancay (100 Km. al norte de Lima), de las cuales 95 tenían exposición a combustibles de biomasa y 90 no. Metodología: Estudio descriptivo, transversal. A todos los participantes se les hizo: 1. Cuestionario ATS-78, modificado por Accinelli, ya validado en estudios previos. 2. Examen clínico. 3. Hemograma. 4. Determinación de IL-6. Resultados: Se encontró nivelesde IL-6 en 1,84 pg/ml las personas expuestas y de 0,87 pg/ml en las no expuestas (p menor que 0,005) a combustibles de biomasa. Las plaquetas también fueron mßs en los expuestos (269 vs 245 x 103/mm3, p=0,004). Conclusiones: La exposición a combustibles de biomasa generaría un estado de hipercoagulabilidad caracterizado por un incremento de la IL-6 y las plaquetas.

Summarize Precedents: More than 90 per cent of residents in rural zones in Peru uses biomass to prepare his (her, your) food. The sharp (acute) hearts attacks of myocardium relate to an increase of the present nanopartículas in the environment. Aims (Lenses): To know if the chronic exhibition to fuels of biomass accompanies of a condition(state) procoagulante. Population of study: 185 resident persons in Chancay (100 km to the north of Lima), of which 95 had exhibition to fuels of biomass and 90 not. Methodology: descriptive, transverse Study. There became all the participants: 1. Questionnaire ATS-78, modified by Accinelli, already validatedin previous studies. 2. Clinical examination. 3. Hemograma. 4. Determination of IL-6. Results: one found levels of IL-6 in 1,84 pg/ml the exposed persons and of 0,87 pg/ml in not exposed (p menor que 0,005) to fuels of biomass. The platelets also were more in the exposed ones (269 vs 245 x 103/ mm3, p=0,004). Conclusions: The exhibition to fuels of biomass would generate a condition (state) of hipercoagulabilidad characterized by an increase of the IL-6 and the platelets.

Incremento de los niveles de interleuquina 6 en personas expuestas a le±a cuando chacchan coca / Increased IL-6 levels in persons exposed to firewood while chewing (chacchar) coca leaves

Introducción: 4 000 a±os que el hombre utiliza la hoja de coca. Su principal constituyente activo es la cocaína. No se conoce exactamente cómo ejerce su efecto en el organismo humano. Objetivo: Determinar los niveles sericos de IL-6 en personas con el hßbito de chacchar coca que ademßs estßn expuestas a combustibles de biomasa. Material y métodos: Se estudió en Chancay a 100 personas que utilizaban combustibles de biomasa para cocinar seleccionadas por muestreo no probabilistico. Dentro de este grupo se separó a las que ademßs chacchaban coca, que fueron 6, las que se aparearon con no chacchadores de la misma edad e índice de exposición. Se determinó los niveles séricos de IL-6 en ambos grupos. Resultados: La población de chacchadores estuvo formada por cinco mujeres, que chacchaban coca desde 27,3 (intervalo de 10 ß 50) a±os atrßs, con un promedio de edad de 50,16 (intervalo de 30 ß 75) a±os y con un índice de exposición a combustibles de biomasa de 196 horas-a±o. Fue apareada con 15 personas todas de sexo femenino, con un promedio de edad de 42 (intervalo de 29 ß 73) a±os y con un índice de exposición 161,4 de horas-a±o. Todos los chacchadores refirieron sentirse enfermos, lo que sucedió sólo entre el 15,4 por ciento de los no chacchadores. (p = 0,011) Los niveles séricos de IL-6b fueron mßs elevados en los chacchadores de coca. (2,659 vs. 0,952; p = 0,001). Conclusiones: Los chacchadores de ccoca expuestos ademßs a biomasa tenían casi tres veces mßs elevado los niveles séricos de IL-6 comparados con los no chacchadores, por lo que ambas exposiciones con llevarían a una desfavorable respuesta inmune e inflamatoria y a un mayor riesgo de enfermedades vasculares.

Introduction: 4 OOO-year-old man used the coca leaf. Its main active constituent is cocaine. It is not known exactly how it exerts its effect on the human body. Aim: To determine serum levels of IL-6 in people with the habit of coca chacchar are also exposed to biomass fuels. Materials and methods: Chancay was studied in 100 people using biomass fuels for cooking selected by non-probability sampling. Within this group broke away to further chacchaban coca, which were 6, which mated with chacchadores not of the same age and rate of exposure. It was determined the serum levels of IL-6 in both groups. Results: The population of chacchadores consisted of five women who chacchaban coca from 27.3 (range 10 to 50) years ago, with an average age of 50.16 (range 30 to 75) years and with an index of exposure biomass fuels to 196 hours annually. He was paired with 15 people all female, with an average age of 42 (range 29 to 73) years and with an index of 161.4 hours of exposure-year. All spoke chacchadores feel sick, what happened just 15.4 per cent of non chacchadores. (p = 0011) Serum levelsof IL-6 were higher in the chacchadores coca. (2.659 vs. 0.952, P = 0.001) Conclusions: The chacchadores of ccoca also exposed to biomass were almost three times higher serum levels of IL-6 compared with non chacchadores, so that both exposures lead to an adverse immune and inflammatory response and an increased risk of vascular disease.