Erythropoietin as a new therapeutic opportunity in brain inflammation and neurodegenerative diseases.

Highly expressed Erythropoietin Receptor (EPO-R) has been detected in several nonhematopoietic hypoxic cells, including cells from different brain areas in response to many different types of cell injury. In brain, hypoxia-ischemia (HI) can induce a wide spectrum of biologic responses, where inflammation and apoptosis are the main protagonists. Inflammation, as a primary brain insult, can induce a chronic hypoxic condition, producing the continuous cycle of inflammation-hypoxia that increases the apoptotic-cell number. It has also been demonstrated that administration of erythropoietin (EPO) prevented the neuronal death induced by HI, as well as the induction of lipid peroxidation in the hippocampus in a rodent model of Alzheimer's disease. Anti-apoptotic, anti-inflammatory, anti-oxidant, and/or cell-proliferative effects of EPO, have been observed in all type of cells expressing EPO-R, resulting in a potential tool for neuroprotection, neuroreparation, or neurogenesis of brain damaged areas. The nasal route is an alternative way of drugs administration that has been successfully exploited for bypassing the blood brain barrier, and subsequently delivering EPO and other molecules to central nervous system. Intranasal administration of EPO could be a new therapeutic opportunity in several brain damages that includes hypoxia, inflammation, neurodegenerative process, and apoptosis.

Espectro clínico de pacientes con hallazgos histopatológicos y/o moleculares compatibles con enfermedad mitochondrial / Clinical spectrum of patients with histopathological and/or molecular findings compatible with mitochondrial disease

Objetivo: Describir el espectro clínico de pacientes con diagnóstico definitivo de Enfermedad Mitocondrial, y su correlación con hallazgos bioquímicos, neuroimagenológicos, neuropatológicos, y moleculares. Método: Se revisaron las historias clínicas de pacientes con Enfermedad Mitocondrial evaluados durante el período 1990-2011. Resultados: Se incluyeron 41 pacientes, con una edad media inicial de 3,7 años. Identificamos cuatro grupos:1) Síndromes clásicos (65%): a) MELAS del inglés “Mitochondrial encephalomyopathy, lacticacidosis, and stroke-like episodes”, (diez), b) Síndrome de Leigh (diez) c) Síndrome de Kearns –Sayre (cinco), d) PEO del inglés “Progressive External Ophthalmoplegia” plus (OEP plus) (dos), 2) Miopatía: nueve (21,5%) 3) Encefalomiopatías inespecíficas: cinco (12%). Se realizó biopsia muscular en 37 pacientes. Un 70% evidenció fibras rojo rasgadas, cuatro (10,5%) fibras citocromo oxidasa negativas y ocho (14,7%) incremento de la actividad oxidativa subsarcolemal y en la microscopia electrónica alteraciones del tamaño y número de mitocondrias. En 14 se completaron estudios moleculares: Siete presentaron una mutación puntual A3243G en el ADN mitocondrial (MELAS), un paciente una mutación en el ADN mitocondrial A1351G (Síndrome de Leigh) y un paciente una deleción del ADN mitocondrial (OEP plus). Conclusiones: Se pudo corroborar la existencia en nuestro medio de síndromes asociados a patología mitocondrial tradicionalmente reconocidos. Un grupo de pacientes con encefalomiopatías denominadas inespecíficas presentaron un cuadro clínico variable, hallazgos de laboratorio y de imágenes poco orientadores y fue la sospecha de una enfermedad mitocondrial lo que nos llevó a realizar la biopsia que finalmente fue diagnóstica. Es posible que este grupo sea más numeroso y las limitaciones que implica realizar una biopsia muscular se facilite con los estudios moleculares.

Espectro clínico de pacientes con hallazgos histopatológicos y/o moleculares compatibles con enfermedad mitochondrial / Clinical spectrum of patients with histopathological and/or molecular findings compatible with mitochondrial disease

Objetivo: Describir el espectro clínico de pacientes con diagnóstico definitivo de Enfermedad Mitocondrial, y su correlación con hallazgos bioquímicos, neuroimagenológicos, neuropatológicos, y moleculares. Método: Se revisaron las historias clínicas de pacientes con Enfermedad Mitocondrial evaluados durante el período 1990-2011. Resultados: Se incluyeron 41 pacientes, con una edad media inicial de 3,7 años. Identificamos cuatro grupos:1) Síndromes clásicos (65%): a) MELAS del inglés ôMitochondrial encephalomyopathy, lacticacidosis, and stroke-like episodesö, (diez), b) Síndrome de Leigh (diez) c) Síndrome de Kearns ûSayre (cinco), d) PEO del inglés ôProgressive External Ophthalmoplegiaö plus (OEP plus) (dos), 2) Miopatía: nueve (21,5%) 3) Encefalomiopatías inespecíficas: cinco (12%). Se realizó biopsia muscular en 37 pacientes. Un 70% evidenció fibras rojo rasgadas, cuatro (10,5%) fibras citocromo oxidasa negativas y ocho (14,7%) incremento de la actividad oxidativa subsarcolemal y en la microscopia electrónica alteraciones del tamaño y número de mitocondrias. En 14 se completaron estudios moleculares: Siete presentaron una mutación puntual A3243G en el ADN mitocondrial (MELAS), un paciente una mutación en el ADN mitocondrial A1351G (Síndrome de Leigh) y un paciente una deleción del ADN mitocondrial (OEP plus). Conclusiones: Se pudo corroborar la existencia en nuestro medio de síndromes asociados a patología mitocondrial tradicionalmente reconocidos. Un grupo de pacientes con encefalomiopatías denominadas inespecíficas presentaron un cuadro clínico variable, hallazgos de laboratorio y de imágenes poco orientadores y fue la sospecha de una enfermedad mitocondrial lo que nos llevó a realizar la biopsia que finalmente fue diagnóstica. Es posible que este grupo sea más numeroso y las limitaciones que implica realizar una biopsia muscular se facilite con los estudios moleculares

Hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase deficiency: biochemical and molecular findings in six Argentine patients.

Hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase (HPRT) deficiency is an inborn error of purine metabolism responsible for Lesch-Nyhan Disease (LND) and its partial phenotypes, HPRT-related hyperuricemia with neurologic dysfunction (HRND) and hyperuricemia alone. We report here the recognition of six Argentine patients, two with LND and four with HRND. All patients presented elevated excretion of uric acid, hypoxanthine, and xanthine and decreased HPRT enzyme activities <1 nmol/h/mg Hb. The molecular analysis demonstrated in the two LND patients a novel inherited transition mutation, c.203T >C (L68P), in one subject and a germline transition mutation, c.209G >A (G70E), in the other. In the HRND patients a novel transversion mutation, c.584 A >C (Y195S), was found in three related patients and an inherited transition mutation, c.143G >A (R48H), in the fourth subject.

Leptomeningeal lymphoma in a child with acquired immune deficiency syndrome.

Primary non-Hodgkin lymphoma of the central nervous system is rare in pediatric AIDS patients. We report a seven-year-old HIV-infected boy, in stage C3 of the disease, who developed non-Hodgkin lymphoma in the central nervous system with a leptomeningeal location. The patient started with signs and symptoms of increased intracranial pressure, impaired consciousness and then became blind. The diagnosis was based on brain biopsy, immunophenotypic studies of B cells, and Epstein-Barr virus serology of the cerebrospinal fluid. The boy was treated with intrathecal and systemic chemotherapy. Fifteen months after diagnosis he had clinically improved, but he then relapsed with a thalamic tumor. He was treated with radiotherapy and he died four months later. In the present article, we discuss diagnostic difficulties, evolution, treatment, and the association of this neoplasm with the Epstein-Barr virus.

[Encephalopathy in children infected by vertically transmitted human immunodeficiency virus]. / Encefalopatía en niños con infección por virus de inmunodeficiencia humana de transmisión vertical.

INTRODUCTION: According to different authors, between 30% and 70% of children with AIDS clinically present some degree of neurological involvement. When including studies on pathology, the number increases to 96%. DEVELOPMENT: We present the epidemiology of pediatric neuro-AIDS in Argentina and our experience in the follow-up of 784 HIV+ children infected by vertical transmission, of whom 311 developed neuro-AIDS. Of these children, 92% presented encephalopathy. In 29% of cases infection of the central nervous system was the hallmark of the disease followed by recurrent bacterial infection in 33%. The present series accounts for 25% of pediatric cases of HIV infection in the country. CONCLUSIONS: In our experience, the most remarkable results of antiretroviral treatment compared with natural evolution were: a) Ad integrum remission or noteworthy improvement of progressive and non-progressive encephalopathy, b) Conversion of the most severe cases of progressive encephalopathy (severe developmental delay, acquired microcephaly, spastic quadriparesis and fatal progression) into a more moderate phenotype (less developmental delay, normal head growth, spastic paraparesis and chronic evolution of the disease), and c) Reversion of acquired microcephaly observed in the first years of the epidemic, on which little has been published in the literature.

Encefalopatía en niños con infección por virus de inmunodeficiencia humana de transmisión vertical / Encephalopathy in children infected by vertically transmitted human immunodeficiency virus

Introducción. Según diferentes autores, entre un 30 y un70% de los niños con sida manifiesta clínicamente algún grado de afectación del sistema nervioso central (SNC). La cifra alcanza el96% si se toman como referencia estudios anatomopatológicos. Desarrollo. Se presenta la epidemiología nacional y la experiencia argentina en el seguimiento de 784 niños con virus de inmunodeficiencia humana (VIH) positivos, infectados por transmisión vertical, de los cuales 311 desarrollaron neuro-sida (74%) y el 92% de ellos bajo la forma clínica de encefalopatía progresiva o no progresiva. En el 29% de los casos, la afección del SNC fue la enfermedad marcadora; siguió en frecuencia a la infección bacteriana recurrente (33%). Esta serie representa el 25% de los casos pediátricos de infección por VIH del país. Conclusiones. Los logros más remarcables de la terapia antirretroviral respecto a la evolución natural del neurosida fueron: a) remisión ad integrum de un porcentaje importante de casos de encefalopatía progresiva y no progresiva; b) transformación de los casos más graves de encefalopatía progresiva(retraso madurativo grave, microcefalia adquirida, cuadriparesia espástica y desenlace fatal), en una forma más leve (leve retraso madurativo, perímetro cefálico normal, paraparesia espástica y evolución crónica de la enfermedad); c) reversión de la microcefalia adquirida, fenómeno poco documentado en las fuentes bibliográficas internacionales (AU)

Introduction. According to different authors, between 30% and 70% of children with AIDS clinically present some degree of neurological involvement. When including studies on pathology, the number increases to 96%. Development. We present the epidemiology of pediatric neuro-AIDS in Argentina and our experience in the follow-up of 784 HIV+ children infected by vertical transmission, of whom 311 developed neuro-AIDS. Of these children, 92% presented encephalopathy. In 29% of cases infection of the central nervous system was the hallmark of the disease followed by recurrent bacterial infection in 33%. The present series accounts for 25% of pediatric cases of HIV infection in the country. Conclusions. In our experience, the most remarkable results of antiretroviral treatment compared with natural evolution were: a) Ad integrum remission or noteworthy improvement of progressive and non-progressive encephalopathy, b) Conversion of the most severe cases of progressive encephalopathy (severe developmental delay, acquired microcephaly, spastic quadriparesis and fatal progression)into a more moderate phenotype (less developmental delay, normal head growth, spastic paraparesis and chronic evolution of the disease), and c) Reversion of acquired microcephaly observed in the first years of the epidemic, on which little has been published in the literature (AU)

Herpes virus simple como probable factor etiologico de la paralisis periferica aguda idiopatica en la infancia / Herpes simplex virus as a probable cause of idiopathic peripheral facial paralysis in children

Durante dos años se realizó el diagnóstico y seguimiento clínico de 270 niños con parálisis facial periférica aguda idiopática (PFPAI). El objetivo del trabajo fue estudiar la serología para herpes virus simple menos 1 (HVS menos 1) y señalar su posible asociación con la enfermedad. Ciento sesenta y nueves niños cumplieron con los criterios con de inclusión. Se analizaron IgG para HVS1 y citomegalovirus (CMV) por enzimoinmunoensayo (ELISA); IgM, HVS menos 1, CMV VZV por nmunofluorescencia indirecta (IFI). La muestra inicial se tomó en los primeros 15 días de evolución del cuadro. En 13 casos seleccionados al azar se tomaron muestras adicionales durante el período de estado y/o remisión. Los resultados del grupo PFPAI se compararon con los de dos grupos controles: A)Sin parálisis facial periférica (PFP) (n igual 42) y B)con PFP secundarias (n igual 15). Las IgG, HVS menos 1 fueron (más) en 163/169 casos con PFPAI, los 6 restantes tuvieron IgM, HVS menos 1 (más). Los títulos de IgG CMV y VZV fueron mas o menos 1/400 y las IgM (menos). En todas las PFP secundarias las IgG HVS menos 1 fueron más o menos 1/400; en los casos sin PFP, los títulos de IgG HVS menos 1 fueron 50 por ciento negativos, 17 por ciento más o menos 1/400 y 33 por ciento más o menos 1/800. Las IgM HVS 1 fueron negativas en los grupos control. En el grupo PFPAI, el porcentaje de pacientes con IgG HVS 1 más o menos 1/800 y/o IgM (más) fue del 80,6 por ciento (p mayor 0.001). En base a estos resultados, las curvas se realizaron sólo para IgG HVS 1 observándose una caída más o menos 2 diluciones asociada a franca mejoría clínica o remisión de la enfermedad. Conclusión: estos resultados señalan al HVS 1 como posible agente etiólogico de la PFPAI en la población estudiada

Herpes virus simple como probable factor etiologico de la paralisis periferica aguda idiopatica en la infancia / Herpes simplex virus as a probable cause of idiopathic peripheral facial paralysis in children

Durante dos años se realizó el diagnóstico y seguimiento clínico de 270 niños con parálisis facial periférica aguda idiopática (PFPAI). El objetivo del trabajo fue estudiar la serología para herpes virus simple menos 1 (HVS menos 1) y señalar su posible asociación con la enfermedad. Ciento sesenta y nueves niños cumplieron con los criterios con de inclusión. Se analizaron IgG para HVS1 y citomegalovirus (CMV) por enzimoinmunoensayo (ELISA); IgM, HVS menos 1, CMV VZV por nmunofluorescencia indirecta (IFI). La muestra inicial se tomó en los primeros 15 días de evolución del cuadro. En 13 casos seleccionados al azar se tomaron muestras adicionales durante el período de estado y/o remisión. Los resultados del grupo PFPAI se compararon con los de dos grupos controles: A)Sin parálisis facial periférica (PFP) (n igual 42) y B)con PFP secundarias (n igual 15). Las IgG, HVS menos 1 fueron (más) en 163/169 casos con PFPAI, los 6 restantes tuvieron IgM, HVS menos 1 (más). Los títulos de IgG CMV y VZV fueron mas o menos 1/400 y las IgM (menos). En todas las PFP secundarias las IgG HVS menos 1 fueron más o menos 1/400; en los casos sin PFP, los títulos de IgG HVS menos 1 fueron 50 por ciento negativos, 17 por ciento más o menos 1/400 y 33 por ciento más o menos 1/800. Las IgM HVS 1 fueron negativas en los grupos control. En el grupo PFPAI, el porcentaje de pacientes con IgG HVS 1 más o menos 1/800 y/o IgM (más) fue del 80,6 por ciento (p mayor 0.001). En base a estos resultados, las curvas se realizaron sólo para IgG HVS 1 observándose una caída más o menos 2 diluciones asociada a franca mejoría clínica o remisión de la enfermedad. Conclusión: estos resultados señalan al HVS 1 como posible agente etiólogico de la PFPAI en la población estudiada(AU)

Validación de la prueba nacional de pesquisa de trastornos de desarrollo psicomotor en niños menores de 6 años / Validation for screening test of detecting psychomotor development problems in children under six

Introducción. El uso de una prueba de pesquisa en los primeros años de vida permite la detección temprana de retrasos en el desarrollo psicomotor y su tratamiento oportuno. En la Argentina contamos con una Prueba Nacional de Pesquisa preparada en base a un estudio nacional. El objetivo del trabajo fue validar la prueba, comparando sus resultados con evaluaciones diagnósticas, realizadas en forma simultánea por varios servicios del Hospital Garrahan. Pacientes y métodos. Se seleccionó una muestra de 106 niños de 0 a 5,99 años que concurrían al área de bajo riesgo del Hospital. Se realizaron los siguientes estudios diagnósticos: evaluación del desarrollo psicomotor (Bayley II), examen neurológico, salud mental, coeficiente intelectual (Wechsler, Terman), conducta adaptativa (Vineland), lenguaje (prueba de Gardner receptiva y expresiva, ITPA), audición (emisiones otoacústicas, audiometría tonal, PEAT), examen visual. Se utilizó el DSM-IV como referencia de trastornos del desarrollo. Se evaluó la sensibilidad y especificidad obtenidas según la aplicación de diferentes puntos de corte (número de ítems fracasados). Resultados. El mejor punto de corte se estableció en un ítem tipo A o 2 tipo B, con una sensibilidad del 80%, especificidad: 93%, valor predictivo positivo: 94%, valor predictivo negativo: 77%, porcentaje de coincidencia: 85%. Fue inesperada la elevada prevalencia de problemas de desarrollo encontrada en la muestra: 57%. La prueba es capaz de detectar problemas en las cuatro áreas del desarrollo, incluidos trastornos del lenguaje. Conclusión. Los resultados confirman a la Prueba Nacional de Pesquisa como un instrumento válido para ser usado en el primer nivel de atención para el reconocimiento de niños con sospecha de sufrir trastornos del desarrollo. Asimismo, el trabajo de información permite establecer diferentes puntos de corte y constituye un instrumento útil para su aplicación en la práctica pediátrica.

The use of a screening test in the first years of life allows the early detection of delays of psychomotor development and its treatment, thus contributing to improve the prognosis of the child with special needs. In Argentina, a screening test for detecting developmental problems in children under 6, made with local children and data is available (PRUNAPE). A validation procedure for this test was carried out on 106 children attending at low risk outpatient clinic in Hospital Garrahan. The test was administered to the children together with a battery of diagnostic examinations and studies, performed by experienced specialists from different Hospital services: psychomotor development, neurology examination, mental health, intellectual quotient (Wechsler, Terman), adaptive behaviour (Vineland), language (Gardner expressive and receptive, ITPA), hearing (otoacustic emissions, audiometry, BERA), vision. The DSM ­IV was used as a reference for developmental problems. Using as a failure criterion to the PRUNAPE, the failure of performing correctly one type A item or two type B item, sensitivity of the test was 80%, specificity, 93%; positive predictive value, 95%; negative predictive value, 77%; overall agreement, 85%. A very high prevalence of developmental problems was found: 57%. PRUNAPE was found to be capable of detecting a wide range of problems. These results confirm PRUNAPE as a valuable instrument for early detection of developmental problems in paediatric practice at the primary care level.

Estudio tomográfico cerebral en 85 niños HIV positivos: correlación entre los signos neurológicos y los hallazgos por imágenes / Cerebral computed tomography in 85 HIV positive children: relation ship between neurological signs an imaging sindings

Durante el período junio 1990-junio 1993, como parte de un proyecto multidisciplinario y prospectivo de seguimiento de niños HIV+, se realizó la evaluación neurológica y el estudio tomográfico cerebral de 85 pacientes, con edades comprendidas entre 4 meses y 8 años (X: 2 años). Nos propusimos correlacionar los signos neurológicos (SN) con los hallazgos tomográficos y establecer el valor predictivo de dichos parámetros. En 70 niños sintomáticos (Grupo A), 55 tomografías computadas cerebrales (TCC) resultaron patológicas (78,6 por ciento); 28 de estos pacientes eran menores de 1 año y 14 de ellos menores de 6 meses. Todos presentaban SN de encefalopatía progresiva (EP) o estática (EE) moderada. Los hallazgos tomográficos fueron: 1) atrofia cortical y/o central (AAC) en 30 pacientes; 2) AAC + calcificaciones de los ganglios basales (CGB) en 5 pacientes; 3) hipodensidad de la sustancia blanca (HSB) en 6 pacientes; 4) accidente cerebro-vascular (ACV) en 1 paciente; 5) hidrocefalia congénita + calcificaciones en 4 pacientes; 6) lesiones secundarias a maltrato en 2 pacientes; 7) colección subdural (CS) en 1 paciente; 8) infecciones oportunistas (IO) en 6 pacientes. Quince de estos niños fallecieron durante el estudio por diferentes causas (27,3 por ciento)

Estudio tomográfico cerebral en 85 niños HIV positivos: correlación entre los signos neurológicos y los hallazgos por imágenes / Cerebral computed tomography in 85 HIV positive children: relation ship between neurological signs an imaging sindings

Durante el período junio 1990-junio 1993, como parte de un proyecto multidisciplinario y prospectivo de seguimiento de niños HIV+, se realizó la evaluación neurológica y el estudio tomográfico cerebral de 85 pacientes, con edades comprendidas entre 4 meses y 8 años (X: 2 años). Nos propusimos correlacionar los signos neurológicos (SN) con los hallazgos tomográficos y establecer el valor predictivo de dichos parámetros. En 70 niños sintomáticos (Grupo A), 55 tomografías computadas cerebrales (TCC) resultaron patológicas (78,6 por ciento); 28 de estos pacientes eran menores de 1 año y 14 de ellos menores de 6 meses. Todos presentaban SN de encefalopatía progresiva (EP) o estática (EE) moderada. Los hallazgos tomográficos fueron: 1) atrofia cortical y/o central (AAC) en 30 pacientes; 2) AAC + calcificaciones de los ganglios basales (CGB) en 5 pacientes; 3) hipodensidad de la sustancia blanca (HSB) en 6 pacientes; 4) accidente cerebro-vascular (ACV) en 1 paciente; 5) hidrocefalia congénita + calcificaciones en 4 pacientes; 6) lesiones secundarias a maltrato en 2 pacientes; 7) colección subdural (CS) en 1 paciente; 8) infecciones oportunistas (IO) en 6 pacientes. Quince de estos niños fallecieron durante el estudio por diferentes causas (27,3 por ciento)