Effect of dopamine and serotonin receptor antagonists on fencamfamine-induced abolition of latent inhibition.

The purpose of this investigation was to verify the role of dopamine and serotonin receptors in the effect of fencamfamine (FCF) on latent inhibition. FCF is a psychomotor stimulant with an indirect dopaminergic action. Latent inhibition is a model of attention. Latent inhibition is blocked by dopaminergic agents and facilitated by dopamine receptor agonists. FCF has been shown to abolish latent inhibition. The serotonergic system may also participate in the neurochemical mediation of latent inhibition. The selective dopamine D(1) receptor antagonist SCH 23390 (7-chloro-3-methyl-1-phenyl-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-8-ol), D(2) receptor antagonists pimozide (PIM) and methoclopramide (METH), and serotonin 5-HT(2A/C) receptor antagonist ritanserin (RIT) were used in the present study. Latent inhibition was evaluated using a conditioned emotional response procedure. Male Wistar rats that were water-restricted were subjected to a three-phase procedure: preexposure to a tone, tone-shock conditioning, and a test of the effect of the tone on licking frequency. All of the drugs were administered before the preexposure and conditioning phases. The results showed that FCF abolished latent inhibition, and this effect was clearly antagonized by PIM and METH and moderately attenuated by SCH 23390. At the doses used in the present study, RIT pretreatment did not affect latent inhibition and did not eliminate the effect of FCF, suggesting that the FCF-induced abolition of latent inhibition is not mediated by serotonin 5-HT(2A/C) receptors. These results suggest that the effect of FCF on latent inhibition is predominantly related to dopamine D(2) receptors and that dopamine D(2) receptors participate in attention processes.

Amphetamine- and nicotine-induced cross-sensitization in adolescent rats persists until adulthood.

Nicotine and psychostimulants are often abused in combination and drug abuse often begins during adolescence and can have long-term consequences. Behavioral sensitization has been suggested as an animal model of neuroplasticity implicated in the development of drug addiction. We evaluated whether the pretreatment with nicotine (0.4 mg/kg; s.c.) or amphetamine (5.0 mg/kg; i.p.) in adolescent rats [from postnatal day (P) 28 to P34] could induce cross-sensitization to nicotine and amphetamine when animals were challenged during both adolescence (P37) and adulthood (P70), in separate groups of animals. Adolescent animals pretreated with amphetamine displayed behavioral sensitization to nicotine, which persisted until adulthood. Moreover, adolescent animals pretreated with nicotine showed sensitized locomotor response to amphetamine in the adulthood. These data suggest that adolescents who abuse nicotine may be particularly susceptible to the effects of amphetamine and vice versa. Moreover, this increased vulnerability may persist through their development until adulthood.

Effects of chronic stress on nicotine-induced locomotor activity and corticosterone release in adult and adolescent rats.

We examined nicotine-induced locomotion and increase in corticosterone plasma levels in adolescent and adult animals exposed to chronic restraint stress. Adolescent [postnatal day (P) 28-37] and adult (P60-67) rats were restrained for 2 hours once daily for 7 days. Three days after the last exposure to stress, the animals were challenged with saline or nicotine (0.4 mg/kg subcutaneously). Nicotine-induced locomotion was recorded in an activity cage. Trunk blood samples were collected in a subset of adolescent and adult rats and plasma corticosterone levels were determined by radioimmunoassay. Exposure to stress did not affect the nicotine-induced locomotor- or corticosterone-activating effects in both ages.

Ontogênese, estresse e dependência de substâncias psicoativas / Ortogenesis, stress and psychoactive substances addiction

O estudo da dependência de substâncias psicoativas apresentou grandes avanços conceituais nas últimas décadas. A evolução dos conceitos foi paralela às evidências científicas que têm revelado os aspectos comportamentais e os mecanismos neurais envolvidos nesse fenômeno. Contudo, um grande desafio que permanece na pesquisa sobre a dependência de substâncias psicoativas é a identificação de quais fatores são responsáveis pela transição do uso controlado para o uso compulsivo. Está demonstrado que muitas variáveis interagem para influenciar a probabilidade de que qualquer indivíduo inicie o uso abusivo de substâncias psicoativas ou se torne dependente. Nos últimos anos, o estresse tem sido destacado como um fator importante na iniciação, manutenção e recaída da utilização de substâncias psicoativas. Neste trabalho analisamos os conceitos e teorias da farmacodependência e as principais evidências comportamentais pré-clínicas que demonstram a relação entre estresse e a vulnerabilidade ao abuso e dependência de psicoestimulantes.

The investigation of the mechanisms of drug abuse and addiction showed great advances in the last decades. New concepts emerged from the scientific evidences on behavioral and neural aspects of this phenomenon. However, the biggest challenge for the future is the identification of which risk factors are implicated in the transition from controlled to compulsive drug use. Stress has been pointed as an important factor related to initiation, maintenance and relapse to drug use. In the present paper we discuss the concepts and theories of drug addiction, and the main behavioral pre-clinical evidences showing the relationship between stress and psychostimulant addiction.

Differential behavioral and neuroendocrine effects of repeated nicotine in adolescent and adult rats.

Despite the high prevalence of tobacco abuse among adolescents, the neurobiology of nicotine addiction has been studied mainly in adult animals. Repeated administration of this drug to adult rats induces behavioral sensitization. Nicotine activates the HPA axis in adult rats as measured by drug-induced increases in ACTH and corticosterone. Both behavioral sensitization and corticosterone are implicated in drug addiction. We examined the expression of behavioral sensitization induced by nicotine as well as the changes in corticosterone levels after repeated injections of nicotine in adolescent and adult animals. Adolescent and adult rats received subcutaneous (s.c.) injections of saline or 0.4 mg/kg of nicotine once daily for 7 days. Three days after the last injection animals were challenged with saline or nicotine (0.4 mg/kg; s.c.). Nicotine-induced locomotion was recorded in an activity cage. Trunk blood samples were collected in a subset of adolescent and adult rats and plasma corticosterone levels were determined by radioimmunoassay. Adult, but not adolescent, rats expressed behavioral sensitization. Pretreatment with nicotine abolished corticosterone-activating effect of this drug only in adult animals, indicating the development of tolerance at this age. Our results provide evidence that adolescent rats exposed to repeated nicotine display behavioral and neuroendocrine adaptations distinct from that observed in adult animals.

Habituation of exploratory activity in aged rats: effects of pyritinol

A acetilcolina é um neurotransmissor que desempenha considerável papel crítico nos processos subjacentes ao comportamento, aprendizagem e memória. Piritinol (piritioxina, Encefabolâ, PRT) é um fármaco nootrópico que aumenta a transmissão colinérgica no sistema nervoso central. Habituação comportamental seguida de múltipla exposição no campo aberto é um paradigma experimental freqüentemente usado na avaliação das ações cognitivas de fármacos. Neste paradigma, a diminuição da atividade exploratória em função da exposição repetida ao mesmo ambiente é considerada como índice de memória. No presente estudo, os efeitos do piritinol (PRT) na forma de pó adicionado a dieta (200 mg/kg/dia, p.o., durante 14 dias) sobre a habituação em ratos idosos foram avaliados no campo aberto. Um total de 18 ratos idosos foram randomizados e divididos em dois grupos: controle (tratado com veículo, n=8) e experimental (tratado com PRT, n=10). Na avaliação da tarefa exploratória, o tratamento com PRT diminuiu significantemente os números totais de área cruzada e do levantar quando comparados com o grupo controle, indicando habituação. O tratamento com PRT aumentou a retenção no número total de cruzamentos e levantar quando comparado com o grupo controle. A análise dos dados em conjunto, sugere que o sistema muscarínico colinérgico pode estar envolvido com os efeitos da PRT sobre a habituação da atividade exploratória em ratos idosos.

Changes in sodium, potassium-ATPase induced by repeated fencamfamine: the roles of cyclic AMP-dependent protein kinase and the nitric oxide-cyclic GMP pathway.

Fencamfamine (FCF) is an indirect dopamine agent with effects similar to amphetamine and cocaine. In the present study, we investigate changes in Na,K-ATPase, cyclic AMP-dependent protein kinase (PKA) and nitric oxide synthase (NOS) activity and cyclic GMP levels in the nucleus accumbens (NAc) and striatum (ST) of animals acutely or repeatedly treated with FCF (3.5 mg/kg). Na,K-ATPase had a similar activity in control and repeatedly treated animals, but was reduced in the NAc of the acute group. This enzyme was reduced in the ST in acute and repeatedly treated animals, compared to the control group. Expression of the alpha(1,2,3)-Na,K-ATPase isoforms in the NAc and the ST was not altered in all groups studied. Acute FCF induced a significant increase in PKA activity in both the ST and the NAc. Repeatedly treated animals showed a higher increase in PKA activity in the NAc, but not in the ST, when compared to the acute group. There was also an increase in both NOS activity and cyclic GMP levels only in the NAc of FCF repeatedly treated animals compared to the acute and control groups. We suggest that chronic FCF treatment is linked to a modification in Na,K-ATPase activity through the PKA and NO-cyclic GMP pathway.

Repeated predictable or unpredictable stress: effects on cocaine-induced locomotion and cyclic AMP-dependent protein kinase activity.

Stressful experiences appear to have a strong influence on susceptibility to drug taking behavior. Cross-sensitization between stress and drug-induced locomotor response has been found. Locomotor response to novelty or cocaine (10 mg/kg, i.p.), cyclic AMP-dependent protein kinase (PKA) activity in the nucleus accumbens and basal corticosterone levels were evaluated in male adult rats exposed to acute and chronic predictable or unpredictable stress. Rats exposed to a 14-day predictable stress showed increased locomotor response to novelty and to cocaine, whereas rats exposed to chronic unpredictable stress demonstrated increased cyclic AMP-dependent PKA activity in the nucleus accumbens. Both predictable and unpredictable stress increased basal corticosterone plasma levels. These experiments demonstrated that stress-induced early cocaine sensitization depends on the stress regime and is apparently dissociated from stress-induced changes in cyclic AMP-dependent PKA activity and corticosterone levels.

Effects of fencamfamine on latent inhibition.

The effects of fencamfamine (FCF), an indirect dopamine (DA) agent, were investigated using the latent inhibition (LI) model of schizophrenia. In the LI procedure, rats preexposed (PE) to an unreinforced stimulus show difficulty in subsequent learning of an association in which that stimulus is predictive of an unconditioned stimulus (US). FCF (1.75, 3.5 and 7.0 mg/kg i.p.) yielded an inverse dose-response relationship regarding LI. At 3.5 mg/kg, LI was abolished and no effect was observed at 1.75 and 7.0 mg/kg. The effect of FCF (3.5 mg/kg) on LI was blocked by the antipsychotic risperidone (RIS; 4.0 mg/kg), a D2/5HT2 antagonist. These results confirm the similarity of the behavioral profile of FCF and amphetamine (AMPH). In addition, they provide a further validation of the LI model for psychosis, since RIS was shown to prevent a psychostimulant-induced disruption of LI.

Envolvimento do sistema dopaminérgico na sensibilização comportamental ao femproporex / The envolvement of the dopamine system in the behavioral sensitazion to fenproporex (FEN)

No presente trabalho foram estudados os efeitos da administração repetida de femproporex (FEM) sobre a atividade motora em ratos. O grupo tratado com FEM (5,0 mg/kg, i.p., dose única, 7 dias consecutivos) mostrou aumento gradual da atividade motora, indicando a ocorrência de sensibilização comportamental. O grupo que recebeu haloperidol concomitantemente com FEM preveniu o desenvolvimento da sensibilização ao FEM. No 10º dia (teste), todos os animais receberam uma dose-desafio de FEM. O grupo que recebeu administração repetida de FEM mostrou aumento significativo da atividade locomotora avaliada em campo aberto, confirmando a ocorrência de sensibilização. Esses resultados indicam que a administração repetida de FEM desenvolveu sensibilização comportamental e o sistema dopaminérgico pode estar envolvido no mecanismo deste fenômeno.

Effects of acute and chronic administration of benzydamine on the stimulatory effects of ethanol in mice

Acute and chronic effects of benzydamine (BEZ) and its interactions with ethanol (EtOH) were examined on open field locomotion. Male Swiss mice were injected intraperitoneally (i.p.) with 15, 30 or 60 mg kg of BEZ alone or in combination with EtOH (2.0 mg/k, i.p.). Pretreatment with BEZ (60 mg/kg) produced a significant decrease in EtOH-induced behavioral stimulation. Chronic administration of BEZ (15mg/kg/day for 21 days) intensified locomotor response induced by EtOH, suggesting the development of behavioral sensitization. The results show that BEZ can interact with EtOH suggesting that alcohol drinkers should be educated about risks of BEZ toxicity.

Hydroalcoholic extract of Centella Asiatica: anorexiant or placebo?

No presente trabalho foram estudados os efeitos da administraçäo aguda e crônica do extrato hidroalcoólico de Centella asiatica sobre o peso corpóreo e o consumo de raçäo em ratos. A administraçäo aguda de CAE (150 mg/kg, p.o., dose única) näo reduziu o consumo de raçäo em ratos treinados em esquema de alimentaçäo de 4 horas por dia. A administraçäo crônica de CAE (150 mg/kg, p.o., 30 dias consecutivos) näo mostrou nenhuma alteraçäo no peso corpóreo e no consumo de raçäo. Estes dados tomados em conjunto sugerem que o CAE é ineficaz como agente anorexígeno e pode contribuir para novas investigaçöes com a finalidade de avaliar melhor o uso clínico da Centella asiatica.

Participacao do sistema dopaminergico nas propriedades reforcadoras de psicostimulantes

O presente artigo comenta alguns aspectos sobre a participacao do sistema dopaminergico mesocorticolimbico nas propriedades reforcadoras das drogas psicostimulantes. Alem disso, enfatiza o envolvimento dos receptores dopaminergicfos D1 e D2 no efeito reforcador destas drogas e suas interacoes com os receptores opiodergicos e glutamatergicos. O grau de ativacao desses sistemas pode estar relacionado, ate certo ponto, ao potencial de dependencia de psicostimulantes de outras drogas de abuso.

Consideraçöes sobre a avaliaçäo da farmacodependência em modelos experimentais e clínicos / On the evaluation of drug dependence in experimental and clinical models

O presente artigo comenta alguns aspectos da farmacodependência, tais como a dependência física e psíquica e a tolerância. Destaca-se a importância dos modelos experimentais e clínicos que säo usados para avaliaçäo do potencial de dependência a fármacos. Além disso, enfatiza a atuaçäo dessas substâncias como reforçadores positivos que atuariam no sistema central de recompensa, que tem um de seus componentes no sistema dopaminérgico mesocorticolímbico. Assim, o efeito reforçador seria a causa primária do desenvolvimento da farmacodependência.

Preferencia condicionada de lugar (PCL) induzida por fencanfamina: extincao do condicionamento e concentracoes plasmaticas da droga

A fencanfamina (FCF) e um psicostimulante classificado como um agonista dopaminergico de acao indireta, para o qual existem varios relatos de uso abusivo. O paradigma da preferencia condicionada de lugar (PCL) foi usado para investigar as propriedades reforcadoras da FCF. Foram abordados aspectos metodologicos da PCL induzida por FCF como a extincao do condicionamento e a ausencia de concentracoes plasmaticas da droga durante as sessoes-teste.

Padroës de uso de psicoestimulantes e energizantes por universitários: análise do período 1983-1988 / Psychostimulants and energizers pattern of use by university student: 1983-1988 period analysis

Foi aplicado um questionário, para avaliar os padröes de uso de alguns medicamentos psicoativos, com ênfase aos psicoestimulatnes e energizantes, em uma amostra de estudantes da área de biomédica da Universidade de Säo Paulo. Os principais medicamentos selecionados mais utilizados foram Nootropil, Valium e glicose. A automedicaçäo e o modo de utilizaçäo sem prescriçäo caracterizaram o uso de alguns medicamentos. Os dados, quando comparados com o período de 1976-1981, mostraram que o uso de energizantes aumentou de 37% para 39%, enquanto que a utilizaçäo dos psicoestimulantes ou anorexígenos e dos ansiolíticos diminuiu, respectivamente, de 20% para 13% e de 22,5 para 13%

Padroes de uso de psicoestimulantes e energizantes por universitarios: analise do periodo 1983-1988

Foi aplicado um questionario, para avaliar os padroes de uso de alguns medicamentos psicoativos, com enfase aos psicoestimulantes e energizantes, em uma amostra de estudantes da area biomedica da Universidade de Sao Paulo. Os principais medicamentos selecionados mais utilizados foram Nootropil, Valium e glicose. A automedicacao e o modo de utilizacao sem prescricao caracterizaram o uso de alguns medicamentos. Os dados, quando comparados com o periodo de 1976-1981, mostraram que o uso de energizantes aumentou de 37 por cento para 39 por cento, enquanto que a utilizacao dos psicoestimulantes ou anorexigenos e dos ansioliticos diminuiu, respectivamente, de 20 por cento para 13 por cento e de 22,5 para 13 por cento.

Trabalho em turno: consumo de medicamentos, bebidas alcoólicas e tabaco por operários de Cubatäo - SP / Shift work: consumption of drugs, alcohol and tobacco by workers of Cubatäo - SP

Foi aplicado um questionário sobre o consumo de medicamentos, bebidas alcoólicas e tabaco em operários pertencentes a regime de turnos de trabalho, residentes no Município de Cubatäo-SP. Os ansiolíticos e os antiácidos foram os medicamentos mais utilizados pelos trabalhadores do turno alternante em relaçäo ao turno administrativo (diurno), segundo as queixas (perturbaçäo do sono, irritaçäo nervosa e distúrbios gastrintestinais). Destacam-se também os analgésicos e os anti-hipertensivos para ambos os turnos. O consumo de bebidas alcoólicas pode ser considerado elevado na populaçäo operária e foi observada significativa diferença de consumo de álcool nos fins de semana entre os trabalhadores do turno administrativo e os do alternante. Este fato reflete maior prejuízo nas atividades de lazer dos operários do turno alternante. O tabagismo é predominante em ambos os turnos de trabalho, pois cerca de 50% da populaçäo em geral tem o hábito de fumar. Os dados do presente estudo foram abordados sob o ponto de vista epidemiológico, procurando-se relacionar os distúrbios decorrentes de fatores de risco, como o trabalho em turnos, com o consumo de medicamentos, bebidas alcoólicas e tabaco por operários de Cubatäo-SP