Treatment Outcomes Among Patients With a Positive Candida Culture Close to Randomization Receiving Rezafungin or Caspofungin in the ReSTORE Study.

BACKGROUND: Rezafungin, a novel, once-weekly echinocandin for the treatment of candidemia and/or invasive candidiasis (IC) was non-inferior to caspofungin for Day 30 all-cause mortality (ACM) and Day 14 global cure in the Phase 3 ReSTORE trial (NCT03667690). We conducted pre-planned subgroup analyses for patients with a positive culture close to randomization in ReSTORE. METHODS: ReSTORE was a multicenter, double-blind, double-dummy, randomized trial in patients aged ≥18 years with candidemia and/or IC treated with once-weekly intravenous rezafungin (400 mg/200 mg) or once-daily intravenous caspofungin (70 mg/50 mg). This analysis comprised patients with a positive blood culture drawn between 12 hours before and 72 hours after randomization, or a positive culture from another normally sterile site sampled between 48 hours before and 72 hours after randomization. Efficacy endpoints included Day 30 ACM, Day 14 global cure rate, and Day 5 and 14 mycological response. Adverse events were evaluated. RESULTS: This analysis included 38 patients randomized to rezafungin and 46 to caspofungin. In the rezafungin and caspofungin groups, respectively: Day 30 ACM was 26.3% and 21.7% (between-group difference [95% confidence interval] 4.6% [-13.7, 23.5]); Day 14 global response was 55.3% and 50.0% (between-group difference 5.3% [-16.1, 26.0]); and Day 5 mycological eradication was 71.1% and 50.0% (between-group difference 21.1% [-0.2, 40.2]). Safety was comparable between treatments. CONCLUSIONS: These findings support the efficacy and safety of rezafungin compared with caspofungin for the treatment of candidemia and/or IC in patients with a positive culture close to randomization, with potential early treatment benefits for rezafungin.

Rezafungin versus caspofungin for treatment of candidaemia and invasive candidiasis (ReSTORE): a multicentre, double-blind, double-dummy, randomised phase 3 trial.

BACKGROUND: Rezafungin is a next-generation, once-a-week echinocandin in development for the treatment of candidaemia and invasive candidiasis and for the prevention of invasive fungal disease caused by Candida, Aspergillus, and Pneumocystis spp after blood and marrow transplantation. We aimed to compare the efficacy and safety of intravenous rezafungin versus intravenous caspofungin in patients with candidaemia and invasive candidiasis. METHODS: ReSTORE was a multicentre, double-blind, double-dummy, randomised phase 3 trial done at 66 tertiary care centres in 15 countries. Adults (≥18 years) with systemic signs and mycological confirmation of candidaemia or invasive candidiasis were eligible for inclusion and randomly assigned (1:1) to receive intravenous rezafungin once a week (400 mg in week 1, followed by 200 mg weekly, for a total of two to four doses) or intravenous caspofungin (70 mg loading dose on day 1, followed by 50 mg daily) for no more than 4 weeks. The primary endpoints were global cure (consisting of clinical cure, radiological cure, and mycological eradication) at day 14 for the European Medical Agency (EMA) and 30-day all-cause mortality for the US Food and Drug Administration (FDA), both with a target non-inferiority margin of 20%, assessed in the modified intention-to-treat population (all patients who received one or more doses of study drug and had documented Candida infection based on a culture from blood or another normally sterile site obtained within 96 h before randomisation). Safety was evaluated by the incidence and type of adverse events and deaths in the safety population, defined as all patients who received any amount of study drug. The trial is registered with ClinicalTrials.gov, NCT03667690, and is complete. FINDINGS: Between Oct 12, 2018, and Aug 29, 2021, 222 patients were screened for inclusion, and 199 patients (118 [59%] men; 81 [41%] women; mean age 61 years [SD 15·2]) were randomly assigned (100 [50%] patients to the rezafungin group and 99 [50%] patients to the caspofungin group). 55 (59%) of 93 patients in the rezafungin group and 57 (61%) of 94 patients in the caspofungin group had a global cure at day 14 (weighted treatment difference -1·1% [95% CI -14·9 to 12·7]; EMA primary endpoint). 22 (24%) of 93 patients in the rezafungin group and 20 (21%) of 94 patients in the caspofungin group died or had an unknown survival status at day 30 (treatment difference 2·4% [95% CI -9·7 to 14·4]; FDA primary endpoint). In the safety analysis, 89 (91%) of 98 patients in the rezafungin group and 83 (85%) of 98 patients in the caspofungin group had at least one treatment-emergent adverse event. The most common treatment-emergent adverse events that occurred in at least 5% of patients in either group were pyrexia, hypokalaemia, pneumonia, septic shock, and anaemia. 55 (56%) patients in the rezafungin group and 52 (53%) patients in the caspofungin group had serious adverse events. INTERPRETATION: Our data show that rezafungin was non-inferior to caspofungin for the primary endpoints of day-14 global cure (EMA) and 30-day all-cause mortality (FDA). Efficacy in the initial days of treatment warrants evaluation. There were no concerning trends in treatment-emergent or serious adverse events. These phase 3 results show the efficacy and safety of rezafungin and support its ongoing development. FUNDING: Cidara Therapeutics and Mundipharma.

Costo-efectividad de voriconazol versus anfotericina B deoxicolato en el tratamiento inicial de aspergilosis invasiva / Cost effectiveness of voricanzol versus amphotericin B for the primary treatment of invasive aspergillosis

Introducción: Las infecciones fúngicas invasivas se asocian con elevada mortalidad, consumiendo además importantes recursos del sistema de salud. Objetivo: Se evaluó la costo-efectividad de voriconazol versus anfotericina B en el tratamiento de aspergilosis invasiva utilizando datos de un estudio randomizado comparativo (Herbrecht, NEJM 2002), en el cual se demostró la superioridad de voriconazol en términos de respuesta clínica, supervivencia y seguridad. Materiales y métodos: Se diseñó un modelo de decisión analítica en base a la información provista por el estudio clínico mencionado. Se analizaron los cambios en el tratamiento antifúngico debido a falta de respuesta o toxicidad renal o hepática con el tratamiento inicial, considerando sólo los costos directos médicos. Resultados: El costo promedio para la rama de voriconazol fue $44.040, frente a $45.428 de la rama de anfotericina B. Utilizando las asunciones del modelo (eficacia del 52,8% para voriconazol, 31,6% para anfotericina B) se asume que voriconazol fue dominante frente a anfotericina B como tratamiento primario, con un costo por paciente curado de $83.444,96 vs. $143.858,26. Se hicieron análisis de sensibilidad univariables para valorar el impacto de la modificación de distintas variables clave (costo de antifúngicos y del día de internación en terapia intensiva y en sala general). Aún considerando amplias variaciones de ellas, voriconazol continúa siendo costo-ahorrativo. Conclusiones: El análisis de costo-efectividad incremental indicó que voriconazol fue la terapia dominante debido la congruencia tanto de costos más bajos como de una mayor eficacia

Ocho años de experiencia en trasplante autólogo de células progenitoras hematopoyéticas en enfermedades hematológicas malignas y tumores sólidos en una sola institución / Eight years of experience in hematopoietic stem cell autologous transplantation in malignant hematological diseases and solid tumors in a single institution

Objetivo: presentar la experiencia en trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos en pacientes con enfermedades hematológicas malignas y tumores sólidos realizados en una institución durante ocho años. Materiales y Métodos: entre agosto de 1991 y diciembre de 1998, 400 pacientes (linfoma: 197, leucemia aguda: 86, mieloma multiple: 70 y tumores sólidos: 47) recibieron trasplante autólogo. Todos los pacientes realizaron aféresis durante 1 a 3 días consecutivos luego de haber recibido quimioterapia más G-CSF para la recolección de progenitores hematopoyéticos. Luego de la infusión todos los pacientes recibieron G-CSF a diferentes dosis y días de comienzo. El régimen ablativo empleado fue diferente de acuerdo a cada patología. Resultados: la mediana de días para alcanzar un recuento de neutrófilos >1.0x10 9/l fue de 11 días para linfomas y 12 días para los otros grupos; la recuperación de plaquetas a un recuento >25.0x10 9/l fue más lenta en leucemia aguda y mieloma múltiple (49 y 29 días) vs. tumores sólidos y linfoma (14 y 16 días) respectivamente. No hubo diferencias significativas en la recuperación hematológica de acuerdo a la fuente de células infundidas, estado de la enfermedad al trasplante, sexo, edad y células CD34+. No se observó diferencia significativa en la media de unidades de glóbulos rojos y plaquetas transfundidas, días de fiebre y antibióticos. La muerte relacionada al trasplante fue 4,5 por ciento. Se analizó la sobrevida libre de eventos (SLE) y la sobrevida global (SV) de acuerdo al estado pretrasplante en todos los pacientes, siendo la remisión completa al momento del procedimiento el principal factor pronóstico favorable. Con una mediana de seguimiento de 23 meses la SLE a 60 meses fue de 46 por ciento para linfomas de bajo grado, 44 por ciento para linfomas de grado alto e intermedio, 58 por ciento para enfermedad de Hodgkin, 45 por ciento para leucemia mieloblástica aguda, 38 por ciento para tumores sólidos y 15 por ciento para mieloma múltiple. A 60 meses la probabilidad actuarial de supervivencia fue 67 por ciento para linfomas de bajo grado, 47 por ciento para linfomas de grado alto e intermedio, 75 por ciento para enfermedad de Hodgkin, 52 por ciento para leucemia mieloblástica aguda, 54 por ciento para tumores sólidos y 25 por ciento para mieloma múltiple...(TRUNCADO)

Ocho años de experiencia en trasplante autólogo de células progenitoras hematopoyéticas en enfermedades hematológicas malignas y tumores sólidos en una sola institución / Eight years of experience in hematopoietic stem cell autologous transplantation in malignant hematological diseases and solid tumors in a single institution

Objetivo: presentar la experiencia en trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos en pacientes con enfermedades hematológicas malignas y tumores sólidos realizados en una institución durante ocho años. Materiales y Métodos: entre agosto de 1991 y diciembre de 1998, 400 pacientes (linfoma: 197, leucemia aguda: 86, mieloma multiple: 70 y tumores sólidos: 47) recibieron trasplante autólogo. Todos los pacientes realizaron aféresis durante 1 a 3 días consecutivos luego de haber recibido quimioterapia más G-CSF para la recolección de progenitores hematopoyéticos. Luego de la infusión todos los pacientes recibieron G-CSF a diferentes dosis y días de comienzo. El régimen ablativo empleado fue diferente de acuerdo a cada patología. Resultados: la mediana de días para alcanzar un recuento de neutrófilos >1.0x10 9/l fue de 11 días para linfomas y 12 días para los otros grupos; la recuperación de plaquetas a un recuento >25.0x10 9/l fue más lenta en leucemia aguda y mieloma múltiple (49 y 29 días) vs. tumores sólidos y linfoma (14 y 16 días) respectivamente. No hubo diferencias significativas en la recuperación hematológica de acuerdo a la fuente de células infundidas, estado de la enfermedad al trasplante, sexo, edad y células CD34+. No se observó diferencia significativa en la media de unidades de glóbulos rojos y plaquetas transfundidas, días de fiebre y antibióticos. La muerte relacionada al trasplante fue 4,5 por ciento. Se analizó la sobrevida libre de eventos (SLE) y la sobrevida global (SV) de acuerdo al estado pretrasplante en todos los pacientes, siendo la remisión completa al momento del procedimiento el principal factor pronóstico favorable. Con una mediana de seguimiento de 23 meses la SLE a 60 meses fue de 46 por ciento para linfomas de bajo grado, 44 por ciento para linfomas de grado alto e intermedio, 58 por ciento para enfermedad de Hodgkin, 45 por ciento para leucemia mieloblástica aguda, 38 por ciento para tumores sólidos y 15 por ciento para mieloma múltiple. A 60 meses la probabilidad actuarial de supervivencia fue 67 por ciento para linfomas de bajo grado, 47 por ciento para linfomas de grado alto e intermedio, 75 por ciento para enfermedad de Hodgkin, 52 por ciento para leucemia mieloblástica aguda, 54 por ciento para tumores sólidos y 25 por ciento para mieloma múltiple...(TRUNCADO)(AU)