Química Farmacéutica de las Acilaminometilpiridinas / Pharmaceutical Chemistry of Acylaminomethylpyridines

Se han sintetizado una nueva familia de depresores del Sistema Nervioso Central, basado en un sistema denominado actualmente la 'utilización de fragmentos'. A uno de los fármacos obtenidos por este procedimiento la OMS le asignó el nombre de picobenzida. Al tratarse de una benzamida sustituida se prepararon análogos modificando los sustituyentes del anillo aromático y se llevó a cabo un estudio QSAR de la serie, que condujo a la optimización de la misma. Un ensayo para modificar el anillo de piridina condujo a una nueva reacción de dimerización para esta clase de compuestos (AU)

A new family of central nervous system depressants has been synthesized, applying the methodology now known as the 'use of fragments'. One of the drugs produced by this process was assigned the name picobencide by WHO. Being a substituted benzamide, analogues were prepared modifying the substituents of the aromatic ring. A QSAR study was carried out which led to the optimization of the series. A test to modify the pyridine ring led to a new dimerization reaction of this kind of compounds (AU)

Discovering a new analogue of thalidomide which may be used as a potent modulator of TNF-alpha production.

A new series of imide derivatives related to thalidomide were synthesized and evaluated as modulators of TNF-alpha production. These derivatives enhance TNF-alpha production using human leukemia HL-60 cells induced with 12-O-tetradecanoylphorbol 13-acetate (TPA), while inhibiting TNF-alpha production induced with okadaic acid (OA) in the same cell line. The diphenylmaleimide derivative 2f, was found to be the most active product, producing a strong modulation of the cytokine level.

Hipoxia: una diana terapéutica / Hypoxia: a therapeutic target

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Talidomida: una visión nueva de un tóxico antiguo / Thalidomide: a new view of an old toxic

Desde que a principios de los años 60 la talidomida fuera retirada del mercadodebido a su acción teratogénica, este fármaco ha sido ampliamente estudiado,encontrándose en él propiedades terapéuticas que han despertado nuevamente elinterés por esta molécula. Recientemente, la FDA ha aprobado su empleo en eltratamiento de ENL (Erythema Nodosum Leprosum), una manifestación aguda dela lepra. Además, actualmente se encuentra en ensayos clínicos (fase II/III) enmieloma múltiple, cáncer de mama, próstata, riñón y pulmón, mostrando buenosresultados. En este artículo se ofrece una visión general de las propiedades de latalidomida, haciendo especial hincapié en su acción inhibitoria de la angiogénesis,que podría ser responsable, al menos en parte, de su actividad antineoplásica yteratogénica

Since the early 60s, when thalidomide was withdrawn from markets, this drug ;;has been widely studied due to its teratogenic activity. The finding of new therapeutic properties has raised a new interest in this molecule, and recently the FDA ;;has approved its use in the treatment of ENL (Erythema Nodosum Leprosum), an ;;acute manifestationof leprae. Besides, thalidomide is nowadays going through clinical ;;assays (PhaseII/III) in multiple myeloma, breast, prostate, kidney and lung ;;tumours, showing good results. This article offers an overview of thalidomide ;;properties focusing on its inhibition of angiogenesis, which would be responsible, ;;at least partially, of its antineoplastic and teratogenic activity

Estudio teórico del modo de unión entre CDK2 y butirolactona I / Theoretical study of the binding mode between CDK2 and butirolactone I

Las quinasas dependientes de ciclinas (CDKs) juegan un papel importante en la regulación de la división del ciclo celular, lo que supone una prometedora diana para el desarrollo de nuevos agentes terapéuticos frente al cáncer. Se ha realizado un gran esfuerzo durante los últimos años en la búsqueda de pequeñas moléculas que pueden actuar como inhibidores químicos de las CDKs. Estos inhibidores bloquean la progresión del ciclo celular y presentan una interesante actividad antitumoral. La butirolactona I, un producto natural aislado de Aspergillus terreus, que ha mostrado actividad antiproliferativa frente a carcinoma de colon y de páncreas en líneas celulares. Se comporta como un inhibidor competitivo del ATP, mostrando alta afinidad y selectividad frente a CDK1 (cdc2) y CDK2. Debido a la complejidad de la estructura de dicho compuesto, no se conoce bien su modo de unión a la diana farmacológica. Mediante técnicas de modelización molecular, hemos llevado a cabo un estudio que nos ha permitido proponer un modo de unión de dicho compuesto a su diana farmacológica. El complejo de más baja energía obtenido por este procedimiento fue posteriormente sometido a una simulación de dinámica molecular en presencia explícita del disolvente en torno al sitio de unión del ligando. El análisis de dicha simulación indica la formación de un complejo estable, que proponemos como posible modo de unión, y que ha servido como base para el diseño racional de otros ligandos que han sido sintetizados en nuestro laboratorio (AU)

Cyclin dependent kinases (CDKs) play a central role in the regulation of the cell division cycle, which makes them a promising target for the development of therapeutic agents in cancer. Efforts have been made in the last few years in the search for small molecules that can act as chemical inhibitors of CDKs. These inhibitors block cell cycle progression and display interesting antitumor activities. Butirolactone I, a natural product isolated from Aspergillus terreus, has shown antiproliferative activity against colon and pancreatic carcinoma cell lines; it behaves as an ATP competitive inhibitor, displaying a high affinity and selectivity towards CDK1 (cdc2) and CDK2. Due to the structural complexity of this compound, little is known about its binding mode to the pharmacological target. In this work, computer-based design techniques have been used to study the binding mode of butirolactone I to CDK2. The lowest energy complex predicted by these means was later submitted to molecular dynamics simulations in the presence of solvent around the ligandís binding site. The analysis of this simulation indicates the formation of a stable complex, which we propose as a possible binding mode. This has been used as a starting point for the rational design of other ligands that have been synthesized in our laboratory (AU)