Picolylamine-functionalized benz[e]indole squaraine dyes: Synthetic approach, characterization and in vitro efficacy as potential anticancer phototherapeutic agents.

Squaraine dyes are a family of compounds known for their relevant photophysical and photochemical properties potentially useful as photosensitizing agents. Since pyridines have been introduced into the skeleton of several families of compounds to enhance their pharmacological activity, and this approach had not yet been performed on squaraines, novel dyes derived from benz[e]indole functionalized with picolyl- and dipicolylamine and N-ethyl and -hexyl chains were designed and synthesized. After being fully characterized, their interaction with human albumin was in vitro and in silico evaluated. Dyes were further assessed for their phototoxicity activity, and the most interesting ones were studied regarding cell localization and induction of morphological cell changes, genotoxicity, apoptosis and cell cycle arrest. The molecules with N-ethyl chains showed the greatest in vitro light-dependent cytotoxic effects, particularly the zwitterionic squaraine dye and the one bearing a single pyridine unit, which also exhibited a more significant interaction with human albumin. Phenotypically, the cells incubated with these squaraines became smaller and rounded after irradiation, the effects varying with the tested concentration. Genotoxic effects were observed even without irradiation, being more evident for the N-ethyl picolylamine-derived dye. The fluorescence emitted by Rhodamine 123 largely coincided with that emitted by the dyes, suggesting that they are found preferentially in mitochondria. After irradiation, an increase in the subG1 population was verified by propidium iodide-staining analysis by flow cytometry, indicative of cell death by apoptosis.

Discovery of Small Molecules as Membrane-Bound Catechol-O-methyltransferase Inhibitors with Interest in Parkinson's Disease: Pharmacophore Modeling, Molecular Docking and In Vitro Experimental Validation Studies.

A pharmacophore-based virtual screening methodology was used to discover new catechol-O-methyltransferase (COMT) inhibitors with interest in Parkinson's disease therapy. To do so, pharmacophore models were constructed using the structure of known inhibitors and then they were used in a screening in the ZINCPharmer database to discover hit molecules with the desired structural moieties and drug-likeness properties. Following this, the 50 best ranked molecules were submitted to molecular docking to better understand their atomic interactions and binding poses with the COMT (PDB#6I3C) active site. Additionally, the hits' ADMET properties were also studied to improve the obtained results and to select the most promising compounds to advance for in-vitro studies. Then, the 10 compounds selected were purchased and studied regarding their in-vitro inhibitory potency on human recombinant membrane-bound COMT (MBCOMT), as well as their cytotoxicity in rat dopaminergic cells (N27) and human dermal fibroblasts (NHDF). Of these, the compound ZIN27985035 displayed the best results: For MBCOMT inhibition an IC50 of 17.6 nM was determined, and low cytotoxicity was observed in both cell lines (61.26 and 40.32 µM, respectively). Therefore, the promising results obtained, combined with the structure similarity with commercial COMT inhibitors, can allow for the future development of a potential new Parkinson's disease drug candidate with improved properties.

Aspectos ecológicos da tripanossomíase americana: XXI. Comportamento de espécies triatomíneas silvestres na reinfestaçäo do intra e peridomicílio / Ecological aspects of South American trypanosomiases: XXI. Behavior of wild triatominae species in intra and peridomiciliary infestations

Apresentam-se os resultados obtidos com a observaçäo da presença triatomínea em três localidades, uma delas caracterizada por estar submetida a vigilância anual ininterrupta, e duas por terem sido expurgadas respectivamente seis e um ano e meio antes. As duas primeiras situam-se em áreas de endemicidade de Panstrongylus megistus e a terceira em regiäo endêmica para Triatoma sordida. Em todas foram levadas a efeito inspeçöes bimestrais destinadas a detectar a presença de triatomíneos no intra e no peridomicílio. Pôde-se confirmar o aspecto lento da domiciliaçäo de P. megistus, em aparente contraste com o T. sordida que desenvolve intensas colônias peridomiciliares. Pelo menos em relaçäo a esta última espécie, näo parece haver diferença atrativa por parte do intra e do peridomicílio. A reinfestaçäo do P. megistus acha-se associada freqüente com a presença de infecçäo natural. A reintroduçäo de Triatoma infestans associa-se à mobilidade da populaçäo humana. A colonizaçäo peridomiciliar de T. sordida permitiu o estudo do desenvolvimento dessas colônias, obtendo-se marcante paralelismo com os dados conseguidos em galinheiros experimentais (GE) e objeto de publicaçöes anteriores. A presença de Rhodnius neglectus nas três áreas, embora discreta, chama a atençäo para seu possível potencial de domiciliaçäo.Com este artigo encerra-se a série. "Aspectos ecológicos de tripanossomíase americana

Aspectos ecológicos da tripanossomíase americana: XX - Desenvolvimento e ciclos anuais de colônias de Panstrongylus megistus em ecótopos artificiais, no ambiente peri e extradomiciliar / Ecological aspects of South American trypanosomiasis. XX - Development and annual cycles of Panstrongylus megistus colonies in artificial ecotopes in peri and extradomiciliary environment

Em colônias de Panstrongylus megistus, espontaneamente desenvolvidas em galinheiros experimentais, pode-se observar as condiçöes de desenvolvimento, variaçäo e permanência de seus componentes. Foram obtidos também dados sobre os ciclos anuais e a sobrevivência. O aspecto cíclico caracterizou-se pela maior produçäo de formas adultas no último trimestre do ano, ocasiäo que coincide com o encontro dessa espécie no ambiente domiciliar. Face a tais achados, considera-se que o período de produçäo de adultos representa a fase "infestante" para o ambiente domiciliar "suscetível", este representado pelas áreas tratadas, ou seja, as previamente submetidas ao expurgo. Nesse período, ocorre o risco da reinfestaçäo e subsequente domiciliaçäo desse triatomíneo, a partir do ambiente extradomiciliar. Tais informaçöes permitem sua utilizaçäo nas atividades de vigilância epidemiológica

Aspectos ecológicos da Tripanossomíase americana: XIX. Desenvolvimento da domiciliaçäo triatomínea regional, em centro de endemismo de Panstrongylus megistus / Ecological aspects of South American trypanosomiasis: XIX. Development of triatominae regional domiciliation in Panstrongylus megistus endemic center

Säo apresentados os resultados obtidos mediante as observaçöes sobre o processo de domiciliaçäo triatomínea em regiäo incluída no domínio paisagístico Tropical Atlântico, considerado como centro de dispersäo do Panstrongylus megistus. As observaçöes foram levadas a efeito no período de março de 1976 a outubro de 1978, em áreas onde a domiciliaçäo inicial implicou a participaçäo dessa espécie e do Triatoma infestans. Após a realizaçäo do expurgo, as pesquisas de vigilância com ritmo trimestral e o levantamento final evidenciram a ocorrência de novo processo de domiciliaçäo triatomínea, porém restrita ao P. megistus e limitada ao peridomicílio, com coeficientes de positividade de edifícios acentuadamente inferiores aos registrados quando do levantamento inicial. Tal situaçäo perdurou durante todo o período de observaçäo. Após o expurgo, o valor geral do coeficiente de positividade dos edifícios variou do valor mínimo de 0,8% ao máximo de 2,7%, enquanto que foi de 23,4% o observado por ocasiäo do primeiro levantamento. Essa situaçäo persistiu pelo tempo mínimo de dois anos e quatro meses, o que permite recomendar que a vigilância e a aplicaçäo do expurgo seletivo, se necessário, sejam iniciadas após cerca de três anos decorridos da desinsetizaçäo geral. Recomenda-se que, nesse interim, se proceda à motivaçäo dos habitantes locais objetivando obter-lhes a colaboraçäo para a denúncia de novos focos intradomiciliares. O papel do P. megistus no processo de evoluçäo da nova domiciliaçäo triatomínea foi praticamente exclusivo, tendo o Rhodnius neglectus ocorrido de maneira esporádica. O näo reaparecimento do T. infestans pôde ser atribuído à pouca ou mesmo ausente mobilidade da populaçäo humana local. Os resultados da participaçäo de P. megistus na reinfestaçäo domiciliar mostrou que esta rapidamente atingiu os níveis de positividade observados para essa espécie na área testemunha, mas sem tendência ao incremento posterior

Aspectos ecológicos da Tripanossomiase Americana: XVIII. Desenvolvimento e ciclos anuais de colônias de Triatoma infestans T. sordida e Rhodnius neglectus em ecótopos artificiais, no ambiente peri e extradomiciliar / Ecological aspects of South American trypanosomiasis: XVIII. Development and annual cycles of Triatoma infestans, T. sordida and Rhodnius negletus colonies in artificial ecotopes in peri and extra-domicilliary environment

Em colônias de Triatoma infestans, T. sordida e Rhodnius neglectus, espontaneamente desenvolvidas em galinheiros experimentais observou-se as condiçöes de desenvolvimento, variaçäo, permanência e mobilidade de seus componentes. Säo também apresentados os dados obtidos sobre os ciclos anuais e a sobrevivência. Para as três espécies o desenvolvimento das colônias revelou-se com seu aspecto cíclico, caracterizado pela maior produçäo de formas adultas no decurso do primeiro semestre do ano. No caso particular de T. sordita, esse fenômeno torna-se evidente no primeiro trimestre ou quadrimestre anual, ocasiäo em que coincide com o encontro dessa espécie no ambiente domiciliar. O T. infestans revelou capacidade de dispersäo ativa por parte de formas adultas, antingindo edifícios situados nas proximidades. Face a atividade cíclica, considera-se o período de produçäo de adultos como "infestante" para o ambiente domiciliar "suscetível", ou seja, aquele que foi previamente submetido ao expurgo. Nesse período, ocorre o risco de reinfestaçäo e subsequente domiciliaçäo por parte de T. sordita e de R. negletus a partir do ambiente extradomiciliar. No caso de existência de colônias domiciliadas de T. infestans, o mesmo período será propício para que esta espécie amplie a sua dispersäo, invadindo novos domicílios.Tais informaçöes apresentam utilidade para sua aplicaçäo na vigilância epidemiológica

Aspectos ecológicos da tripanossomíase americana: XVII. Desenvolvimento da domiciliaçäo triatomínea regional, em centro de endemismo de Triatoma sordida / Ecological aspects of South American trypanosomiasis: XVII. Development of triatominae regional domiciliation in endemic center of Triatoma sordida

Säo apresentados os resultados obtidos mediante as observaçöes sobre o processo de domiciliaçäo triatomínea, após a desinsetizaçäo domiciliar, e levadas a efeito no período de janeiro de 1975 a janeiro de 1979. A regiäo estudada inclui-se no domínio paisagístico dos cerrados do Brasil Central, considerado como centro de dispersäo de Triatoma sordida. A domiciliaçäo local, inicialmente encontrada, implicou a participaçäo dessa espécie e de Triatoma infestans. Após a realizaçäo do expurgo, as pesquisas de vigilância trimestrais e os levantamentos finais evidenciaram a ocorrência de novo processo de domiciliaçäo de triatomíneos, de decurso lento, e resultando em coeficientes de positividade de edifícios acentuadamente inferiores aos registrados por ocasiäo do levantamento inicial, durante todo o período de observaçäo. Após o expurgo, o valor geral do coeficiente de edifícios (casas e anexos) positivos variou do valor mínimo de 1,9 ao máximo de 5,7%, enquanto foi de 40,4% o observado quando do levantamento inicial. Essa situaçäo perdurou pelo tempo mínimo de 3 anos e meio, o que permite recomendar que a vigilância e a possível aplicaçäo do expurgo seletivo, subseqüentes à desinsetizaçäo geral, sejam iniciadas a partir de decorrido tal prazo. Na transferência da infecçäo tripanossômica para o ambiente domiciliar evidenciou-se papel importante desempenhado por vertebrados domiciliados ou em domiciliaçäo, em especial modo ratos (Rattus) e gambás (Didelphis), de hábitos ubiquistas. No processo de evoluçäo da nova domiciliaçäo triatomínea, coube papel preponderante a T. sordida mediante a ocupaçäo inicial do peridomicílio. O reaparecimento de T. infestans deveu-se principalmente à influência da atividade humana, em especial modo, a mobilidade dos habitantes locais. A participaçäo proporcional dos dois principais triatomíneos na composiçäo específica das populaçöes domiciliadas, observada antes e após o expurgo em cinco diferentes ocasiöes, foi avaliada, e os resultados mostraram aumento constante da proporçäo correspondente a T. sordida e diminuiçäo da referente a T. infestans (AU) &P

Aspectos Ecológicos da Tripanossomíase Americana / Ecological aspects of South American trypanosomiasis

Em colônias de Triatoma sordida, Pastrongylus megistus e Rhodnius neglectus, espontaneamente desenvolvidas em galinheiros experimentais, observou-se às condições de desenvolvimento, bem como a variação e a permanência de seus componentes. A colonização e dispersão de T. sordida é favorecida em ambiente aberto resultante da instalação de pastagens com conseqüente proliferação de árvores isoladas e secas. O desenvolvimento de colônias de P. megistus ocorre em ambiente coberto na íntima proximidade de matas residuais, admitindo-se que os anexos domiciliares lhes sirvam de pontos de atração. O R. neglectus revelou certo grau de domiciliação aliado à capacidade de dispersão que lhe permite atravessar distâncias apreciáveis. O primeiro semestre do ano parece incluir a época infestante de colônias de T. sordida revelada pela maior produção de adultos e ninfas de primeiro estádio. O papel de visitantes observado para algumas ninfas dessa espécie, permite supor do poder de dispersão dessas formas.

Aspectos ecológicos da Tripanossomíase americana XII – Variação Regional da tendência de Panstrogylus megistus à domiciliação / Ecological aspects of South American Tripanosomiasis. XII – Regional variation of the Panstrongylus megistus domiciliary tred

Mediante a instalação de galinheiros experimentais em regiões distintos, observou-se variação da capacidade de colonização espontânea de Panstrongylus megistus nesses ecópotos artificiais. Os resultados positivos foram obtidos em áreas de clima com inverno seco ou chuvoso, mas onde a destruição da cobertura primitiva foi mais intensa. Na região de maior persistência florestal e de clima mais úmido, os resultados foram negativos. A existência de populações silvestres em ambas as zonas sugere que a segunda represente o centro da dispersão da espécie, enquanto na primeira o triatomíneo desenvolveu valência ecológica que lhe possibilita a invasão de ecópotos artificiais. Na dependência do grau de alteração e das condições de utilização do ambiente, a vigilância epidemiológica deverá ser mantida para evitar que a domiciliação do triatomíneo se transforme em problema de saúde pública.(Aus)

Aspectos ecológicos da tripanossomíase americana. IX Variação e mobilidade de Panstrongylus megistus em ecópotos artificiais / Ecological aspects of South American Trypanosomiasis. IX Variation and mobility of Panstrongylus

Nas colônias de Panstrongylus megistus desenvolvidas espontaneamente em galinheiros experimentais, foram observadas a variação, a permanência e a mobilidade de seus componentes. Observou-se certo antagonismo entre adultos e formas imaturas aqueles apresentando-se com maior abundância no segundo semestre do ano. A permanência para a maioria dos indivíduos foi maior para as ninfas de 5º estádio sendo que, certo número de fêmeas tendeu a permanecer nas colônias por tempo superior a quatro meses. Alguns indivíduos mostraram certo grau de mobilidade, transferindo-se de um galinheiro para o outro ou reaparecendo no mesmo ecópoto após ausências de até oito meses. Esses achados evidenciam apreciável valência ecológica dessa população e a tendência à invasão de ecópotos artificiais que apresentem condições microclimáticas comparáveis às dos naturais.(Aus)

Preferência alimentar (entre sangue humano e aves dos triatomas sórdida encontrados em casas habitadas da região norte do Estado de São Paulo) / Some considerations on the blood ingestion preference (between human of bird source) of Triatoma sórdida that were found in inhabited houses, in the north regions of the State of São Paulo-Brazil

São apresentados os resultados dos testes de precipitina contra soro anti-sangue humano e anti-sangue ave, realizados com 550 exemplares do T. sórdida, capturados nas casas habitadas das Regionais: Ribeirão Preto e São José do Rio Preto. A partir dos percentuais de positividade para sangue humano e de ave e da freqüência relativa dos vertebrados nas casas, levantaram-se os índices de seletividade hematofílica . Como observação complementar, montou-se no laboratório um sistema de oferta simultânea de sangue humano e ave à ninfas do 1º estádio, não alimentados, testando-se 185 exemplares . Concluiu-se que o T. sórdida, nas áreas consideradas, suga mais ave do que homem, mesmo quando encontrado em casas habitadas. Em conseqüências, comentam-se as possíveis implicações do fato com a transmissão da endemia chagásica ao homem e com as medidas de controle. (Aus)

Aspectos ecológicos da Tripanossomíase americana. VIII Domiciliação de Panstrogylus megistus e sua presença extradomiciliar / Ecological aspects of South American Trypanosomiasis. VIII – Local dominiciled and wild pattern of Panstrongylus megistus

São apresentados os resultados iniciais de observações destinadas a evidenciar a presença de Panstrogylus megistus domiciliado e silvestre em uma mesma localidade. Os resultados sugerem a domiciliação desse triatomíneo ao lado de seus hábitos extradomiciliares. Estes estão localmente predominantementes como ocos de árvores que servem de abrigos a animais silvestres. A presença desses focos naturais ocorre nas manchas de florestas residuais e a capacidade invasiva em relação aos ecópotos evidenciou-se através da colonização de galinheiros instalados nestes locais.(AUs)

Aspectos ecológicos da Tripanossomíase Americana. VII Permanência e mobilidade do Triatoma Sórdida em relação aos ecópotos artificiais / Ecological aspects of South American Trypanosomiasis. VII Permanence and mobility of Triatoma sordida with relation to artificial ecotopest

Nas colônias desenvolvidas espontaneamente em ecópotos artificiais, representados por galinheiros experimentais, procurou-se observar a permanência e a mobilidade de Triatoma sórdida. Para tanto, procedeu-se a marcação individual de adultos e ninfas de 4º e 5º estádios, bem como a instalação de abrigos ao redor daqueles biótopos. Os dados obtidos permitiram observar a curta permanência dos primeiros na colônia, não ultrapassando o período de dois meses para a maioria dessas formas. A mobilidade evidenciou-se pela presença de ovos e ninfas de 1º estádio, nos esconderijos instalados, e as evidências sugeriram ser devidas à passagem dos adultos por esses ecópotos. Concluiu-se que esta espécie é dotada de elevada capacidade de disseminação, em concordância com sua apreciável valência ecológica.

Aspectos ecológicos da Tripanossomose Americana. V. Observações sobre colonização espontânea de triatomíneos silvestres em ecótopos artificiais, com especial referência ao Triatoma sordida / Ecological aspects of American trypanosomiasis. V. Observations on spontaneous wild triatomide colonization in artificial ecotopes with special reference to Triatoma sordida

Relatam-se os resultados obtidos com investigações destinadas a detectar o poder invasivo de triatomíneos silvestres em relação a ecópotos artificiais. Estes foram representados por galinheiros experimentais instalados em áreas habitadas por populações extradomiciliares de Triatoma sordida e T. arthurnervai. Ambos revelaram tendência invasiva, mas a capacidade de colonização no ambiente artificial só foi demonstrada pelo primeiro. As colônias obtidas de T. sordida mostraram-se bastante estáveis de acordo com a permanência da população silvestre. A presença desta última foi periodicamente detectada graças a idealização e emprego de artefatos que servissem de esconderijos tipo “calha”. As observações no ambiente natural confirmam a ação favorável que as alterações nele introduzidas exercem sobre a densidade desse triatomíneo. Assim sendo, é de se prever que ele venha a invadir e ocupar com relativa rapidez os nichos ecológicos domiciliares deixados pela eliminação de outros triatomíneos.

Medida da infestação domiciliar por Triatoma sordida / Measurements of house infestation on by the Triatoma sordida

Procurou-se verificar a viabilidade do uso de abrigos artificiais de madeira tipo “calha” para diagnóstico de infestação domiciliar por triatoma sordida. Foi observada uma amostra de 45 casas e 27 anexos, em duas localidades pertencentes ao município de Guairá na região Norte do Estado de São Paulo, Brasil, durante o período de sete meses, a partir de outubro de 1972. Os resultados foram considerados favoráveis ao uso dos abrigos nos anexos e desfavoráveis ao uso das casas. Apresentam-se possíveis razões para esta última situação.

Nota sobre infecção natural de Oryzomys capito laticeps em foco enzoótico de leishmaniose tegumentar no Estado de São Paulo / Natural infection of Oryzomys capito laticeps in enzootic focus cutaneous leishmaniasis in São Paulo State, Brazil

Assinala-se o isolamento de cepa de Leishmania braziliensis braziliensis em exemplar de Oryzomys capito laticeps capturado em foco enzoótico do Estado de São Paulo, Brasil. A identificação do parasita fez-se de acordo com o seu comportamento em inoculação experimental feita em hamsters. Pela primeira vez, relata-se possível papel de reservatório natural desempenhado por esse roedor, em relação à leishmaniose cutâneo-mucosa.

Infecção natural de flebotomíneos em foco enzoótico de leishmaniose tegumentar no Estado de São Paulo, Brasil / Natural infections of Phlebotominae sandflies in a enzootic focus cutaneous leishmaniasis in São Paulo State, Brazil

Relata-se o encontro de infecções naturais de Pintomyia pessoai e Psychodopygus intermedius em foco enzoótico de leishmaniose tegumentar no Estado de São Paulo, Brasil. A natureza leishmaniótica desses encontros obteve confirmação através da inoculação experimental em hamsters.

Infecções naturais de mamíferos silvestres em área endêmica de leishmaniose tegumentar do Estado de São Paulo, Brasil / Natural infection of silvatic mammals of cutaneous leishmaniasis in São Paulo State, Brazil

Descreve-se a presença de foco de leismanioses tegumentar no vale do rio Moji-Guaçú, em região comum aos municípios de Luiz Antonio, São Carlos, Rincão e Santa Rita do Passa Quatro, no Estado de São Paulo, Brasil Os casos humanos apresentavam formas clínicas caracterizadas por lesões úlcero-vegetantes, de evolução lenta e pobre em parasitos. As investigações sobre infecção natural em animais silvestres levaram ao isolamento de roedores, de três cepas em cultura, dias procedentes de Akodon arviculoides e uma de Oryzomys nigripes. As provas de inoculação em hamsters foram, até o momento, positivas para duas delas, mas com evolução lenta, com manifestações clínicas muito discretas e pobres em parasitos. Pelos dados disponíveis até o momento, parecem tratar-se de cepas filiáveis à raça “lenta”, à qual se atribui papel na etiologia da forma cutâneo-mucosa da leishmaniose.

Nota sobre um foco de Leishmaniose tegumentar na região nordeste do Estado de São Paulo, Brasil / A focus of cutaneous leishmaniasis at the northeast region of the São Paulo, State, Brazil

Relata-se o encontro de um foco de leishmaniose tegumentar no interior do Estado de São Paulo, Brasil. O achado foi levado a efeito em área da região do nordeste, onde a doença não mais foi assinalada, desde 1939. A persistência local de gleba com floresta primitiva faz supor a existência de focos enzoóticos naturais.

Aspectos ecológicos da tripanossomose americana. III. Dispersão local de triatomíneos, com especial referência ao Triatoma sordida / Ecological aspects of South American trypanosomiasis

São apresentados os resultados obtidos nas investigações levadas a efeito no Bairro João Pedro, município de Guairá e na Fazenda Vila Maria, município de Sertãozinho, Estado de São Paulo, Brasil.Os resultados das provas de precepitina indicam várias fontes alimentares para Triatoma sordida e, mais restritas, para Rhodnius neglectus, se bem que revelem mais a influência das oportunidades do que de preferências propriamente ditas. O exame minucioso dos ecópotos artificiais representados por casas e anexos mostra nítida invasão por parte do T. sordida. O transporte passivo deste triatomíneo foi sugerido pelo encontro de ninfas e adultos em montes de lenha, obtidos a custa de árvores secas. Evidenciou-se também o transporte de ninfas de primeiros estádios do mesmo hemíptero, entre as penas de pardais (Passer domesticus) em cujos ninhos, situados no fôrro das casas, ocorre à colonização do inseto. A atração do ambiente domiciliar sobre o hemíptero deve-se principalmente aos anexos que se destinam os animais domésticos, onde o triatomíneo se coloniza facilmente. Tais ambientes agem, pois, como locais de concentração, a partir de focos naturais a certa distância. A semelhança do que se verificou para outras espécies, admite-se, pelas evidências, a movimentação ativa desses insetos, a procura de ecópotos mais estáveis. Em conseqüência, é de se esperar incremento da invasão domiciliar pelo T. sordida.