Common variant in VEGFA and response to anti-VEGF therapy for neovascular age-related macular degeneration.

Age-related macular degeneration (AMD) is a leading cause of visual impairment in aging populations in industrialized countries. Here we investigated whether the genotype of vascular endothelial growth factor A (VEGFA) gene is associated with response to anti-VEGF therapy. 223 eyes with neovascular AMD were treated with intravitreal anti-VEGF therapy. Responders were defined as patients who had an improvement in best corrected visual acuity (BCVA) of at least 5 letters or one line on the EDTRS visual acuity chart along with resolution of intraretinal or subretinal fluid over 12 months. Patients who did not meet the definition of responders were classified as poor-responders. The vision of responders (n = 148) improved while the vision of poor-responders (n = 75) worsened (P<0.001). Responders on average had a decrease in central foveal thickness (CFT), while poor-responders had an increase in CFT (P <0.001). Compared with the responder group, the poor-responder group had a higher frequency of the risk (T) allele (Allelic P = 0.019) and TT genotype (P = 0.002 under a recessive model) for the VEGFA-rs943080 polymorphism. VEGFA expression was 1.8-fold higher in cells with the VEGFA rs943080 TT genotype than in cells with the VEGFA rs943080 CC genotype (P = 0.012). Age, gender, smoking, diabetes mellitus, and hypertension did not play a significant role in treatment response, but BMI was found to be significantly different between responders and poorresponders (P = 0.033). In conclusion, we demonstrated a potential pharmacogenetic relationship between the VEGFA gene and treatment response to anti-VEGF therapy.The studies are registered at ClinicalTrials.gov under the identifiers NCT00474695 (http://clinicaltrials. gov/ct2/show/NCT00474695) and NCT01464723 (http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01464723).

Association of LIPC and advanced age-related macular degeneration.

PURPOSE: To determine whether there is an association between hepatic lipase (LIPC) and age-related macular degeneration (AMD) in two independent Caucasian cohorts. METHODS: A discovery cohort of 1626 patients with advanced AMD and 859 normal controls and a replication cohort of 2159 cases and 1150 controls were genotyped for two single-nucleotide polymorphisms (SNPs) in the promoter region of LIPC. The associations between the SNPs and AMD were examined by χ(2) tests. RESULTS: In the discovery cohort, rs493258 and rs10468017 were both associated with advanced AMD (P=9.63E-3 and P=0.048, respectively). The association was corroborated in the replication cohort (P=4.48E-03 for rs493258 and P=0.015 for rs10468017). Combined analysis resulted in even more significant associations (P=1.21E-04 for rs493258 and P=1.67E-03 for rs10468017). CONCLUSION: The LIPC promoter variants rs493258 and rs10468017 were associated with advanced AMD in two independent Caucasian populations, confirming that LIPC polymorphisms may be a genetic risk factor for AMD in the Caucasian population.

Genetic analysis of simultaneous geographic atrophy and choroidal neovascularization.

AIM: To investigate clinical presentation and genotypes in patients with simultaneous geographic atrophy (GA) and choroidal neovascularization (CNV) and to compare with patients with GA or CNV only. PATIENTS AND METHODS: Twenty patients with combined CNV-GA and 154 CNV only and 154 GA only were chosen based on clinical exam and imaging. Six single-nucleotide polymorphisms (SNPs)-rs2274700 and rs1061170 (complement factor H), rs10490924 and rs11200638 (HTRA1/LOC387715), rs2230199 (C3), rs9332739 (C2)-were genotyped using the SNaPshot method. Chi-squared tests were used for genetic analysis. RESULTS: In patients with CNV-GA, GA progressed slowly and often preceded CNV. CNV presented as subretinal haemorrhage or fluid, with a sudden drop in visual acuity (VA). Comparing combined CNV-GA to GA and CNV only, patients with both had a higher frequency of at-risk alleles at both SNPs within the HTRA1 gene-rs10490924 (52.5%), rs11200638 (52.6%). Statistical significance was not achieved. CNV-GA patients had no protective alleles at SNP rs9332739 (C2), compared with GA (27%) and CNV only (10%). CONCLUSION: There is a paucity of reports describing simultaneous CNV-GA. Clinical and genetic results may support the fact that GA and CNV fit on an age-related macular degeneration (AMD)-disease continuum and may clarify the disease processes in AMD.

Production of Aspergillus terreus alpha-L-rhamnosidase by solid state fermentation.

AIMS: The study of production of Aspergillus terreus CECT 2663 alpha-L-rhamnosidase in solid state fermentation using wheat bran, washed sugar cane bagasse and polyurethane foam as substrates or supports for the enzyme production. METHODS AND RESULTS: Cultures were carried out in Petri dishes under controlled temperature and humidity. Naringin or rhamnose were the enzyme inducers and carbon sources. The enzyme activity to inducer ratio was appreciably greater when using sugar cane bagasse or polyurethane foam than wheat bran. The influence of inoculum size, inducer, airflow, humidity and temperature were determined. Under optimum conditions, about four units of enzyme per ml nutrient solution were obtained after 4-6 d. CONCLUSIONS: The activity to inducer ratio was higher, and the cultivation time was shorter in solid state fermentation than those observed in submerged cultures. SIGNIFICANCE AND IMPACT OF THE STUDY: Solid cultures, using naringin as inducer, can be appropriate alpha-L-rhamnosidase production.

Does tongue size differ between patients with and without sleep-disordered breathing?

OBJECTIVES/HYPOTHESIS: To determine whether there is a difference in the tongue size of patients with and without sleep-disordered breathing (SDB) and to evaluate whether tongue volume correlates with body mass index (BMI), neck circumference, age, Epworth Sleepiness Scale score, or apnea-hypopnea index (AHI). STUDY DESIGN: Nineteen patients (9 with SDB; 10 without SDB) were enrolled in this prospective study. METHODS: All patients completed a sleep questionnaire including the Epworth Sleepiness Scale and underwent a physical examination, portable sleep study, and magnetic resonance imaging (MRI) study. An examiner masked to the patients' disease status measured tongue volume from the MRI films. RESULTS: There was a trend for patients with SDB to have a larger tongue volume than patients without SDB (P = .065). Tongue volume only positively correlated with BMI (P = .005) and neck circumference (P = .013), but there was no correlation with age (P = .23) or AHI (P = .40). CONCLUSIONS: There is a statistical trend for patients with SDB to have larger tongue size compared with non-SDB patients, but tongue size is independent of AHI and correlates significantly with BMI and neck circumference. We interpret these findings to suggest that variations in tongue size alone cannot account for disease severity and may simply reflect the larger body habitus often seen in patients with SDB.

Conducta conservadora en cáncer de mama operable: primeros resultados a 5 años / Conservative surgery in breast neoplasms: first results from 5 years

Se plantea los fundamentos para preservar la mama, con buenos resultados cosméticos y la mayor seguridad, en pacientes con Cáncer de Mama operable. Desde 1979 ingresan a nuestro protocolo 170 pacientes T1 T2 N0 N1 a M0. Todas fueron sometidas a cirugía limitada que incluye resección segmentaría de mama, extirpando el tumor rodeado por un mínimo de 2 cm. de tejido glandular sano y disección linfática axilar de los niveles glanglionares 1 y 2 por incisión separada. A los veinte días de la cirugía se inicia la telecobaltoterapia de 6.000 rads sobre la mama; se adiciona un boost de 1.000 rads sobre el lecho tumoral con Cs. 137 o radioterapia convencional. Se irradian las áreas glanglionares axila, supra e infraclavicular y las tres primeras estaciones de la cadena mamaria interna homolateral con 5.000 rads. Si la axila es anatomopatológicamente positiva, se agrega un boost axilar posterior de 1.000 rads más hormono-quimioterapia adyuvante con FAC-Tamoxifeno por 6 ciclos. Opcionalmente se efectuó el esquema de tratamiento del Instituto de Tumores de Milán, en algunas pacientes con tumores pequeños. Quince pacientes han superado los 5 años de seguimiento y todas viven: 13 libres de enfermedad, 1 con recidiva local y 1 con metástasis a distancia. De las restantes 155 pacientes el seguimiento promedio es de 28 meses: 151 viven libres de enfermedad aparente, 2 con recidivas locales y 2 con metástasis a distancia. Los resultados cosméticos son bastante buenos: con 40% de radiosecuelas leves, un 14% de moderadas y 1 sola paciente con radiosecuelas severa. Se discute algunos interrogantes sobre cuales serían las técnicas menos mutilantes, pero que conserven iguales índices de seguridad. Se concluye en considerar la efectividad del manejo conservador de los casos operables en cáncer de mama

Conducta conservadora en cáncer de mama operable: primeros resultados a 5 años / Conservative surgery in breast neoplasms: first results from 5 years

Se plantea los fundamentos para preservar la mama, con buenos resultados cosméticos y la mayor seguridad, en pacientes con Cáncer de Mama operable. Desde 1979 ingresan a nuestro protocolo 170 pacientes T1 T2 N0 N1 a M0. Todas fueron sometidas a cirugía limitada que incluye resección segmentaría de mama, extirpando el tumor rodeado por un mínimo de 2 cm. de tejido glandular sano y disección linfática axilar de los niveles glanglionares 1 y 2 por incisión separada. A los veinte días de la cirugía se inicia la telecobaltoterapia de 6.000 rads sobre la mama; se adiciona un boost de 1.000 rads sobre el lecho tumoral con Cs. 137 o radioterapia convencional. Se irradian las áreas glanglionares axila, supra e infraclavicular y las tres primeras estaciones de la cadena mamaria interna homolateral con 5.000 rads. Si la axila es anatomopatológicamente positiva, se agrega un boost axilar posterior de 1.000 rads más hormono-quimioterapia adyuvante con FAC-Tamoxifeno por 6 ciclos. Opcionalmente se efectuó el esquema de tratamiento del Instituto de Tumores de Milán, en algunas pacientes con tumores pequeños. Quince pacientes han superado los 5 años de seguimiento y todas viven: 13 libres de enfermedad, 1 con recidiva local y 1 con metástasis a distancia. De las restantes 155 pacientes el seguimiento promedio es de 28 meses: 151 viven libres de enfermedad aparente, 2 con recidivas locales y 2 con metástasis a distancia. Los resultados cosméticos son bastante buenos: con 40% de radiosecuelas leves, un 14% de moderadas y 1 sola paciente con radiosecuelas severa. Se discute algunos interrogantes sobre cuales serían las técnicas menos mutilantes, pero que conserven iguales índices de seguridad. Se concluye en considerar la efectividad del manejo conservador de los casos operables en cáncer de mama (AU)

Formas anatomopatológias y diagnóstico del sarcoma uterino / Anatomo-pathological forms and diagnosis of uterine sarcoma

Se presentan quince casos de Sarcoma Uterino, diagnosticados y tratados en la Primera Cátedra de Clínica Ginecológica (U.N.C.) en los últimos diez años. Todas las pacientes presentaron metrorragia y aumento del tamaño uterina. La histerografia mostró imágenes de falta de relleno, siendo sospechosas de malignidad en diez enfermas. El curetaje biópsico de cavidad endometrial resultó negativo en ocho. Se discute la clasificación y formas anatomopatológicas de este tipo de neoplasias. El tratamiento de elección fue la Anexohisterectomía total. Por lo anteriormente expuesto se deduce la dificultad para llegar al diagnóstico precoz de esta patología

Formas anatomopatológias y diagnóstico del sarcoma uterino / Anatomo-pathological forms and diagnosis of uterine sarcoma

Se presentan quince casos de Sarcoma Uterino, diagnosticados y tratados en la Primera Cátedra de Clínica Ginecológica (U.N.C.) en los últimos diez años. Todas las pacientes presentaron metrorragia y aumento del tamaño uterina. La histerografia mostró imágenes de falta de relleno, siendo sospechosas de malignidad en diez enfermas. El curetaje biópsico de cavidad endometrial resultó negativo en ocho. Se discute la clasificación y formas anatomopatológicas de este tipo de neoplasias. El tratamiento de elección fue la Anexohisterectomía total. Por lo anteriormente expuesto se deduce la dificultad para llegar al diagnóstico precoz de esta patología (AU)

Cáncer de ovario: rol del bloqueo linfático diafragmático en el mecanismo de producción ascítica; estudio por centellografía / Cancer of the ovary: role of the diaphragmatic lymphatic block in ascitis production mechanism; studies by scintigraphy

Se estudia el rol del bloqueo linfático diafragmático en el mecanismo de formación ascítica en Cáncer de Ovario, mediante la inyección intraperitoneal de 5 mCi de sulfuro de antimonio marcado con Tc99 (coloide radioactivo), observando luego el pasaje hacia el tórax con un registro de Cámara Gamma. Sobre un total de 30 pacientes se estudian 22 con Cáncer de Ovario (10 con ascitis neoplásica) y 8 controles (3 de las cuales presentan ascitis por cirrosis hepática). Todas las pacientes con ascitis neoplásicas tuvieron una actividad radioactiva anormal supradiafragmática, lo que sugiere la existencia de un bloqueo o parcial del drenaje linfático peritoneal. Las enfermas con ascitis por cirrosis tuvieron un pasaje normal del coloide radiactivo al tórax. El resto de los controles y los carcinomas de ovario sin ascitis, mostraron imágenes supradiafragmáticas normales excepto 2 casos: un carcinoma de ovario que posteriormente desarrolló ascitis y un tumor gigante de ovario benigno. Se concluye en establecer la importancia de la producción exagerada de líquido por el tumor y el bloqueo total o parcial del drenaje peritoneal subdiafragmático en el mecanismo de formación ascítica neoplásica

Cáncer de ovario: rol del bloqueo linfático diafragmático en el mecanismo de producción ascítica; estudio por centellografía / Cancer of the ovary: role of the diaphragmatic lymphatic block in ascitis production mechanism; studies by scintigraphy

Se estudia el rol del bloqueo linfático diafragmático en el mecanismo de formación ascítica en Cáncer de Ovario, mediante la inyección intraperitoneal de 5 mCi de sulfuro de antimonio marcado con Tc99 (coloide radioactivo), observando luego el pasaje hacia el tórax con un registro de Cámara Gamma. Sobre un total de 30 pacientes se estudian 22 con Cáncer de Ovario (10 con ascitis neoplásica) y 8 controles (3 de las cuales presentan ascitis por cirrosis hepática). Todas las pacientes con ascitis neoplásicas tuvieron una actividad radioactiva anormal supradiafragmática, lo que sugiere la existencia de un bloqueo o parcial del drenaje linfático peritoneal. Las enfermas con ascitis por cirrosis tuvieron un pasaje normal del coloide radiactivo al tórax. El resto de los controles y los carcinomas de ovario sin ascitis, mostraron imágenes supradiafragmáticas normales excepto 2 casos: un carcinoma de ovario que posteriormente desarrolló ascitis y un tumor gigante de ovario benigno. Se concluye en establecer la importancia de la producción exagerada de líquido por el tumor y el bloqueo total o parcial del drenaje peritoneal subdiafragmático en el mecanismo de formación ascítica neoplásica (AU)

Influences of the limbic system on hypothalamo-neurohypophysial system.

(1) Effects of stimulations of various limbic structures (the olfactory bulb, olfactory tubercle, prepyriform cortex, endopyriform nucleus and various parts of amygdaloid nuclei) on the neurosecretory neurons in the supraoptic (SON) and paraventricular nuclei (PVN) of the hypothalamus were studied. All regions stimulated received strong inputs from the olfactory bulb. (2) Out of 195 "identified' neurosecretory neurons tested one-half or more (49-74%, depending on the structures stimulated) were inhibited by stimuli consisting of 1-3 short pulses. The inhibition occurred immediately after the stimulus in approximately one-fifty of all inhibited neurons, in the remaining four-fifths inhibition occurred after more than 20 ms latency. Inhibition of neurosecretory neuron activity lasted for several hundred milliseconds, often followed by clear post-inhibitory excitation or rebound. (3) In 23 neurons, a distinct "evoked' response of brief duration occurred with a 30 ms latency following stimulation of the lateral and medical amygdala, olfactory tubercle and prepyriform cortex. In another 17 neurons, a general increase in background activity with a longer latency (50-100 ms) occurred following stimulation of nearly all amygdaloid nuclei, olfactory tubercle and the pyriform cortex: lateral amygdala stimulation caused an excitation of the largest proportion of neurosecretory cells (30%) while none was excited by stimulation of the olfactory bulb and endopyriform cortex, except those occurring as post-inhibitory excitation. (4) There was a convergence of afferent impulses on single neurosecretory cells. A large proportion (42%) of the neurons received inputs from 2 to 4 limbic regions. (5) Neurosecretory cells which were influenced by limbic stimuli were also inhibited by baroreceptor activation and excited by osmotic stimulation. "Unidentified' neurons within SON and PVN and "atypical neurosecretory cells' (those responding to pituitary stalk stimulation with varying latencies) were also affected by the forebrain stimulation; some of these were also affected by an osmotic stimulus. A part of this group may send their axons to the median eminence.

Bases diagnosticas y terapeuticas en cancer de ovario. / Diagnostic and therapeutic bases in cancer of the ovary

Se analiza la metodologia diagnostica a seguir para una correcta estadificacion y seguimiento de los tumores malignos del ovario, poniendo especial enfasis en la evaluacion del peritoneo mediante la celioscopia y el estudio del retroperitoneo por la linfografia bipodal.Se estudian exhaustivamente veinticinco pacientes con tumores malignos primitivos del ovario observando un alto indice de metastasis diafragmatica 11/25 y de pacientes que habian sido subestadificadas en laparotomia exploradora inicial 7/18. Se proponen esquemas terapeuticos segun los estadios dando especial importancia a la cirugia, quimioterapia y radioterapia. Se concluye considerando al cancer de ovario como enfermedad celomica potencialmente extendida hacia el resto del peritoneo y retroperitoneo. Finalmente se desprende la necesidad de ser "agresivo" en el diagnostico de estas pacientes con el objeto de mejor sobrevida

Considaricones sobre las vias de diseminacion linfaticas en el cancer de ovario. / Lymphatic dissemination ways in ovarian cancer

En este trabajo se efectuan consideraciones sobre las formas de diseminacion del cancer de ovario, las vias linfaticas retroperitoneales "clasicas" y peritoneales subdiafragmaticas "no clasicas". Se realiza un trabajo experimental con ratas Albinas tipo A x C inyectandolas en peritoneo libre con particulas de tincion (3 ml de tinta china diluida), observando el tiempo y lugar donde son captadas. A tal efecto se dividen los animales de experientacion en distintos lotes que son sacrificados en diferente tiempo con respecto a la inyeccion y estudiados macroscopicamente, con microscopia de luz y microscopia electronica. Se establece la importancia del epiplon mayor en la captacion de particulas libres en peritoneo y la inusitada rapidez (5 minutos) como son derivadas del peritoneo a traves de las vias subdiafragmaticas hacia los ganglios retroesternales y mediastinales anteriores

Mecanismo de formacion ascitica en el cancer de ovario. / Mechanism of ascitic formation in ovarian cancer

Se estudia el mecanismo de formacion ascitica en el cancer de ovario mediante la inyeccion intraperitoneal de 5 mCI. de Sulfuro de Antimonio marcado con 99Tc (coloide radioactivo), observando luego el pasaje hacia el torax con un registro de Camara Gamma. Sobre un total de 18 pacientes se estudian 11 con cancer de ovario (6 con ascitis neoplasica) y 7 controles ( 3 de las cuales presentaban ascitis por cirrosis hepatica). En todas las pacientes con ascitis neoplasica se obtuvo una actividad radioactiva anormal supradiafragmatica, lo que sugiere la existencia de un bloqueo total o parcial del drenage diafragmatico peritoneal. En las 5 pacientes con cancer de ovario sin ascitis y en los controles, se observo actividad mediastinica normal; excepto en una (tumor de ovario gigante benigno) que presento pasaje parcial. Se concluye en establecer la importancia de la produccion exagerada de liquido por el tumor y el bloqueo total o parcial del drenaje subdiafragmatico en el mecanismo de formacion ascitica neoplasica