Implementing Standard Diagnosis and Treatment for Locally Advanced Breast Cancer Through Global Research in Latin America: Results From a Multicountry Pragmatic Trial.

PURPOSE: Breast cancer mortality rates in Latin America (LA) are higher than those in the United States, possibly because of advanced disease presentation, health care disparities, or unfavorable molecular subtypes. The Latin American Cancer Research Network was established to address these challenges and to promote collaborative clinical research. The Molecular Profiling of Breast Cancer Study (MPBCS) aimed to evaluate the clinical characteristics and treatment outcomes of LA participants with locally advanced breast cancer (LABC). PATIENTS AND METHODS: The MPBCS enrolled 1,449 participants from Argentina, Brazil, Chile, Mexico, and Uruguay. Through harmonized procedures and quality assurance measures, this study evaluated clinicopathologic characteristics, neoadjuvant chemotherapy response, and survival outcomes according to residual cancer burden (RCB) and the type of surgery. RESULTS: Overall, 711 and 480 participants in the primary surgery and neoadjuvant arms, respectively, completed the 5-year follow-up period. Overall survival was independently associated with RCB (worse survival for RCBIII-adjusted hazard ratio, 8.19, P < .001, and RCBII [adjusted hazard ratio, 3.69, P < .008] compared with RCB0 [pathologic complete response or pCR]) and type of surgery (worse survival in mastectomy than in breast-conserving surgery [BCS], adjusted hazard ratio, 2.97, P = .001). The hormone receptor-negative-human epidermal growth factor receptor 2-positive group had the highest proportion of pCR (48.9%). The analysis of the ASCO Quality Oncology Practice Initiative breast module revealed high compliance with pathologic standards but lower adherence to treatment administration standards. Notably, compliance with trastuzumab administration varied widely among countries (33.3%-88.7%). CONCLUSION: In LABC, we demonstrated the survival benefit of BCS and the prognostic effect of the response to available neoadjuvant treatments despite an important variability in access to key treatments. The MPBCS represents a significant step forward in understanding the real-world implementation of oncologic procedures in LA.

Impact of Lung Cancer on Health-Related Quality of Life, Financial Toxicity, and Household Economics in Patients From the Public and the Private Healthcare Sector in Argentina.

OBJECTIVES: Non-small cell lung cancer (NSCLC) is Argentina's first cause of cancer death. Most patients have an advanced stage at diagnosis, with poor expected survival. This study aimed to characterize the health-related quality of life (HRQOL) and economic impact of patients treated in the private healthcare sector and compare it with that of the public sector. METHODS: We undertook an observational cross-sectional study that extended a previous study to a referral private center in Argentina. Outcomes included the EuroQol EQ-5D-3L (to assess HRQOL), Comprehensive Score for Financial Toxicity (financial toxicity instrument), Work Productivity and Activity Impairment - General Health (to assess productivity loss), and out-of-pocket expenses in adults diagnosed of NSCLC. RESULTS: We included 30 consecutive patients from a private healthcare center (July 2021 to March 2022), totaling 131 patients (n = 101 from previous public study). The whole sample had low quality of life and relevant economic impact. Patients in the private healthcare sector showed lower disease severity and higher educational level and household income. In addition, private healthcare system patients showed higher utility (0.77 vs 0.73; P < .05) and lower impairment of daily activities (41% vs 59%; P = .01). Private health system patients also showed lower financial toxicity as measured by the Comprehensive Score for Financial Toxicity score (23.9 vs 20.14; P < .05) but showed no differences when financial toxicity was assessed as a dichotomic variable. CONCLUSIONS: Although patients with NSCLC treated in a private healthcare center in Argentina showed a relevant HRQOL and economic impact, this impact was smaller than the one observed in publicly funded hospitals.

The Transcriptomic Portrait of Locally Advanced Breast Cancer and Its Prognostic Value in a Multi-Country Cohort of Latin American Patients.

Purposes: Most molecular-based published studies on breast cancer do not adequately represent the unique and diverse genetic admixture of the Latin American population. Searching for similarities and differences in molecular pathways associated with these tumors and evaluating its impact on prognosis may help to select better therapeutic approaches. Patients and Methods: We collected clinical, pathological, and transcriptomic data of a multi-country Latin American cohort of 1,071 stage II-III breast cancer patients of the Molecular Profile of Breast Cancer Study (MPBCS) cohort. The 5-year prognostic ability of intrinsic (transcriptomic-based) PAM50 and immunohistochemical classifications, both at the cancer-specific (OSC) and disease-free survival (DFS) stages, was compared. Pathway analyses (GSEA, GSVA and MetaCore) were performed to explore differences among intrinsic subtypes. Results: PAM50 classification of the MPBCS cohort defined 42·6% of tumors as LumA, 21·3% as LumB, 13·3% as HER2E and 16·6% as Basal. Both OSC and DFS for LumA tumors were significantly better than for other subtypes, while Basal tumors had the worst prognosis. While the prognostic power of traditional subtypes calculated with hormone receptors (HR), HER2 and Ki67 determinations showed an acceptable performance, PAM50-derived risk of recurrence best discriminated low, intermediate and high-risk groups. Transcriptomic pathway analysis showed high proliferation (i.e. cell cycle control and DNA damage repair) associated with LumB, HER2E and Basal tumors, and a strong dependency on the estrogen pathway for LumA. Terms related to both innate and adaptive immune responses were seen predominantly upregulated in Basal tumors, and, to a lesser extent, in HER2E, with respect to LumA and B tumors. Conclusions: This is the first study that assesses molecular features at the transcriptomic level in a multicountry Latin American breast cancer patient cohort. Hormone-related and proliferation pathways that predominate in PAM50 and other breast cancer molecular classifications are also the main tumor-driving mechanisms in this cohort and have prognostic power. The immune-related features seen in the most aggressive subtypes may pave the way for therapeutic approaches not yet disseminated in Latin America. Clinical Trial Registration: ClinicalTrials.gov (Identifier: NCT02326857).

Adjuvant therapy in non-small cell lung cancer: is targeted therapy joining the standard of care?

INTRODUCTION: Surgical resection is the standard of care  (SOC) in non-small cell lung cancer (NSCLC) for early-stage. The 5-year overall survival (OS) rates with the use of adjuvant chemotherapy remain low. In advance NSCLC, tailored strategies have become the gold standard. We hope to translate these benefits into preventing recurrences and increasing survival in early-stage NSCLC. AREAS COVERED: EGFR mutated populations are the most common druggable molecular drivers in advance NSCLC. EGFR tyrosine kinase inhibitors (TKIs) are the SOC in this setting, and we discuss their emerging role as adjuvant therapy. EXPERT OPINION: The results of the first adjuvant clinical trial with TKIs showed increased DFS in patients with early-stage NSCLC. Despite that using osimertinib (Osm) as an adjuvant treatment seems promising, several open questions need to be answered. If Osm reaches a significant advantage in OS, undergoing 3 years of treatment is worthwhile, but if there is not an OS benefit then maybe DFS is not enough. In the meantime, should we treat patients with Osm as adjuvant therapy until the OS data is available? There is not an easy answer, but most of us are in favor of giving Osm a chance until we have definitive data or better options in early-stage NSCLC.

Pertuzumab en el tratamiento del cáncer de mama metastásico HER2 positivo: evaluación económica / Pertuzumab in the treatment of HER2 positive metastatic breast cancer: economic evaluation

INTRODUCCIÓN: En Argentina, el cáncer de mama es la primera causa de muerte e incidencia por tumores en mujeres, se estima que anualmente se producen 19.000 nuevos casos (Globocan; 2012) y 5600 (DEIS, 2015) mujeres mueren a causa del cáncer de mama. La Guía de Práctica Clínica del Instituto Nacional del Cáncer, estipula "El tratamiento estándar en estadios mestastásicos consiste en terapia hormonal, terapias target y quimioterapia. La elección de cada una de ellas, su combinación, esquemas, duración o secuencia depende de las características patológicas del tumor, la sobre-expresión de la proteína HER2neu (tumores HER2 positivos) y estatus de receptor hormonal; de las características clínicas del tumor, extensión de enfermedad, patrón de enfermedad metastásica y tasa de crecimiento; exposición a terapias previas; co-morbilidades; consideraciones sobre calidad de vida (especialmente relacionados a efectos no deseados de la quimioterapia); las preferencias de la paciente; edad y estado funcional de la misma." (Díaz C, Ismael J, Pesce V; 2015). Se estima que entre el 10 al 30 % de todos los cánceres de mama tienen una amplificación genética y/o sobreexpresión del factor de crecimiento de la proteína HER2neu y, la adecuada caracterización del tumor respecto a la misma, constituye una de las variables principales para la elección del tratamiento por ser un factor predictivo, para las terapias dirigidas, y un factor pronóstico, las pacientes que presentan una sobreexposición del HER2neu tienen peores resultados a largo plazo. OBJETIVO: Evaluar la relación de costo-efectividad de la utilización de Pertuzumab en combinación con Trastuzumab y Docetaxel en el tratamiento del cáncer de mama metastásico desde la perspectiva del sistema público de salud en Argentina. TECNOLOGÍAS SANITARIA DE INTERÉS: Pertuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado, que se une eficazmente al dominio extracelular del factor de crecimiento epidérmico HER2, bloqueando de esta manera la heterodimerización de este receptor con otras proteínas de la misma familia y combinado con Trastuzumab, inhibidor de la homodimerización, presenta un efecto sinérgico. METODOLOGÍA: Se procedió a diseñar un modelo de Markov con tres estados que simulan el tiempo hasta la progresión del tumor, en cada línea de tratamiento, y el tiempo hasta la muerte en mujeres con cáncer de mama metastasicoHER2 positivo que no habían recibido tratamiento hormonal previamente. Para cada rama del modelo, se compararon los beneficios clínicos, medidos en años de vida, años de vida ajustados por calidad (AVAC) y costos asociados. La cohorte hipotética de pacientes estuvo conformada por 10.000 pacientes, con características basales similares a los observados en los ensayos clínicos, que transitaron durante ciclos mensuales en un horizonte temporal de diez años. RESULTADOS: Los beneficios clínicos, medidos en términos de supervivencia global y sobrevida libre de progresión, simulados en el modelo fueron consistentes con los resultados de los ensayos clínicos y estudios de costo-efectividad disponibles a la fecha. Como se puede observar en la Tabla 7, la utilización de pertuzumab en el tratamiento del cáncer de mama metastásico Her2+ genera un aumento en la media de la esperanza de vida mayor a 16 meses en comparación con Trastuzumab y Docetaxel. En el caso base, el diferencial de la esperanza de vida ajustada por calidad fue de 0,749 AVAC, con un costo adicional de $3.482.401, lo que significa una razón de costo efectividad incremental de $4.651.0912(US$ 272.312) por AVAC. Los resultados de los análisis de sensibilidad sugieren que la utilidad del estado "enfermedad estable", el costo de Pertuzumab y Trastuzumab son los parámetros de mayor efecto en la variabilidad sobre relaciones costo-efectividad incremental. Reducir el costo de Pertuzumab en un 25%, 50% y 75% resultaría en$3.686.421, $ 2.721.750 y $ 1.757.080 por AVAC adicional ganado, respectivamente. DISCUSIÓN: La inclusión de Pertuzumab al tratamiento de primera línea del cáncer de mama metastásico HER2-positivotiene como resultado un aumento significativo en la supervivencia global y la supervivencia libre de progresión en una población que, previo a la aparición de las terapias dirigidas anti-her2, tenía una esperanza de vida de 18 meses. El ensayo Cleopatra (Swain et al. 2015) informo una mediana de sobrevida global de 56,5 meses para el grupo de pacientes, con cáncer de mama metastásico Her2+, que recibieron Pertuzumab, Trastuzumab y Docetaxel como primera línea de tratamiento. Este resultado representa un beneficio en supervivencia de 15,7 meses en comparación con el grupo de pacientes que recibió Trastuzumab, Docetaxel y placebo y de más de 2 años en comparación con la quimioterapia sola. Sin embargo, desde una perspectiva del financiador en el sistema público de salud, a los precios de comercialización actuales y umbrales de decisión recomendados por la OMS, Pertuzumab tiene una probabilidad nula de ser una estrategia costo-efectiva en comparación con el tratamiento de primera línea habitual, siendo el ratio de costo efectividad de $4.651.091por AVAC ganado adicional. Estos resultados coinciden con las conclusiones de diversos estudios de costo-efectividad que establecen que la combinación de Pertuzumab tiene un 0% de ser una estrategia costo-efectiva en umbrales habituales, incluso en escenarios de precios nulos. La razón principal, por la cual Pertuzumab no sería una estrategia rentable en un contexto de precios nulos, consiste en que al aumentar la supervivencia libre de progresión aumenta el costo del consumo de Trastuzumab, tecnología sanitaria de alto costo patentada por el mismo laboratorio, en una proporción mayor a la ganancia en AVAC a los umbrales recomendados por la OMS. Según los resultados del caso base el costo promedio por paciente aumenta en $3.482.401 y la participación relativa del laboratorio en el costo total permanece relativamente constante (94 % en TD vs 96 % en TDP). Por último, la experiencia del Fondo Nacional de Drogas Oncológicas del Reino Unido pone en evidencia que los análisis de costo efectividad no necesariamente tienen carácter vinculante, sobre la decisión de cobertura y financiación de tecnologías de alto costo y clínicamente eficaces en contextos de final de vida, siendo de suma importancia instrumentar metodologías explicitas de decisión que garanticen el acceso de los pacientes a nuevos tratamientos contra el cáncer bajo acuerdos comerciales de precios responsables y la evaluación de efectividad en un escenario de vida real.

Inmunoterapia en cáncer de pulmón / Immunotherapy in lung cancer

INTRODUCCIÓN: Incidencia: El cáncer de pulmon es la causa mas frecuente de muerte por cáncer en el mundo en los hombres y la segunda en las mujeres.Tiene un estimado de 1.8 millones de casos y 1.6 millones de muertes anuales. La incidencia de cáncer de pulmón en Argentina fue de 11.244 casos en el 2012 (9,8%) siendo el segundo en frecuencia en hombres y el cuarto en mujeres. En nuestro país, el cáncer de pulmón ocasiona más de 9000 muertes por año en ambos sexos lo cual equivaldría a un 15% del total de defunciones por cáncer, el 70% de las cuales se producen en hombres. En la Argentina, la mortalidad por cáncer de pulmón ha disminuido en los hombres desde 1980. Este descenso es más marcado a partir de 1996 con un porcentaje estimado de cambio anual (PECA) de aproximadamente 2%. Por el contrario, en las mujeres la mortalidad por este cáncer aumentó - también a un ritmo sostenido ­ con un promedio anual del 2% en el periodo 1996-2011. Definición del problema: La denominación cáncer de pulmón avanzado incluye a la enfermedad metástasica ya sea al diagnostico o en caso de recidiva, involucrando al 70% de los pacientes con esta enfermedad. El 85% de los casos correspoden a la variedad de no células pequeñas (CPNCP) y dentro de estos un 70% es de variedad no escamosa. La mayor parte de las personas afectadas son mayores de 60 años y presentan habito tabáquico. El cáncer de pulmón metastásico constituye una enfermedad incurable, el objetivo del tratamiento es prolongar la sobrevida y mejorar la calidad de vida.La mediana de sobrevida ronda los 20 meses, aunque puede tener amplias variaciones en concordancia con los sitios comprometidos y el volumen de enfermedad, entre los más destacados. TECNOLOGÍAS: Nivolumab: Nivolumab es un anticuerpo monolconal que reconoce y se une a un receptor de superficie presente en linfocitos llamado PD-L1 (ligando de la proteína 1 de muerte celular programada). Esta proteína es parte de las vías de vigilancia inmunológica, por lo que bloqueando su activación se promueve la respuesta inmune antitumoral. Nivolumab se administra a una dosis 3 mg/kg cada 2 semanas de forma endovenosa. La presentación es de ampolla/viales de de 40 mg/4 ml y 100 mg/10 ml. Pembrolizumab: Pembrolizumab es un anticuerpo monoclonal que bloquea a la proteína de muerte programada 1 (PD-1). Debido a este bloqueo Pembrolizumab promueve la respuesta inmune antitumoral. Pembrolizumab se aplica a una dosis de 200 mg dosis total o 2 mg/kg cada 3 semanas de forma endovenosa. Se presenta en viales de 4 ml a con una concentración de 25mg/ml. Atezolizumab: Atezolizumab es un anticuerpo monoclonal que bloquea al ligando de la proteína de muerte programada 1 (PD-L1) y consecuentemente la interacción entre éste con PD-1 y B7.1.Esto produce la activación de la respuesta inmune antitutmoral sin inducir la citotoxicidad anticuerpo dependiente. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda electrónica de publicaciones dirigida a los idiomas inglés y español. La franja de tiempo para la búsqueda fue hasta Junio 2018 inclusive. Los tipos de estudios buscados fueron ensayos clínicos randomizados, revisiones sistemáticas, metanálisis y estudios de costo- efectividad. La búsqueda se llevó a cabo en las siguientes bases: PubMed,The Cochrane library, Tripdatabase; búsquedas manuales en NICE, AHR, SIGN, SMC, HTA de NIHR, CIGNA, AETNA así como en google. Se realizó una búsqueda bibliográfica sistemática en forma independiente por distintos miembros del Instituto Nacional del Cáncer. Se consultaron fuentes primarias (trabajos randomizados y controlados) y secundarias (Revisiones sistemáticas y metanálisis realizados bajo una metodología clara, evaluaciones de tecnologías sanitarias y estudios fármaco-económicos). Se sintetizó dicha información y se la analizó. ACEPTABILIDAD: La guía NCCN40, en su versión 6.2018, recomienda el uso de Atezolizumab luego de la progresión a una primera línea basada en doblete de platinos con categoría 1. La recomendación es independiente de la expresión de PD-L1 y la estirpe histológica. La guía ESMO41 no hace mención a esta droga, probablemente debido a que la agencia reguladora europea aprobó el uso de la misma en una fecha posterior a la publicación de esta guía.

Uso de bevacizumab en cáncer cervicouterino avanzado / Use of bevacizumab in advanced cervical cancer

INTRODUCCIÓN: El cáncer cervicouterino es la cuarta causa de muerte en el mundo por cáncer en las mujeres, con un estimado de 528.000 nuevos casos en 2012 representando un 7,5% de todas las muertes por cáncer en mujeres a nivel mundial. De éstas un 87% ocurrió en regiones menos desarrolladas. En Argentina, cada año se diagnostican alrededor de 4.000 casos nuevos de cáncer cervicouterino, donde la mortalidad disminuyo a lo largo del periodo 1980-2016. A partir del año 2013 hubo un mayor aumento de la velocidad de reducción (-1,2% anual). En el año 2016 en nuestro país el cáncer cervicouterino correspondió a 7,5 defunciones por 100.000 mujeres, la mayor tasa ajustada se registró en la provincia de Misiones (14,7) y la menor en La Pampa. Las provincias del NEA y Salta del NOA junto a Tierra del Fuego, Santa Cruz, Chubut y San Juan, integran los quintiles de mortalidad por cáncer cervicouterino más elevados. Mientras que en CABA, Mendoza, La Pampa, San Luis y La Rioja integran el quintil más bajo. En esta etapa tardía de la enfermedad, la expectativa de vida es corta, y las pocas opciones de tratamiento son escasas. ALCANCE Y OBJETIVO: Efectuar una revisión rápida de la evidencia disponible sobre el uso de Bevacizumab en pacientes con diagnóstico de cáncer cervicouterino recurrente, persistente o metastásico. TECNOLOGÍA: Bevacizumab es un anticuerpo monoclonal que produce inhibición de la angiogénesis mediante la unión selectiva al VEGF-A bloqueando la unión de éste a sus receptores VEGFR-1 y-2.La dosis recomendada para esta indicación es de 15 mg/kg en infusión endovenosa cada 3 semanas. De acuerdo a la disposición de ANMAT No 8071 /14 se registra bevacizumab bajo la siguiente indicación: En combinación con cisplatino o carboplatino y paclitaxel o topotecan con paclitaxel en adultos con cáncer cervicouterino persistente, recurrente o metastásico. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda electrónica de publicaciones dirigida a los idiomas inglés y español. La franja de tiempo para la búsqueda fue hasta 01/07/2018 inclusive. Los tipos de estudios buscados fueron ensayos clínicos randomizados, revisiones sistemáticas, metanálisis y estudios de costo- efectividad. La búsqueda se llevó a cabo en las siguientes bases: PubMed, Tripdatabase; búsquedas manuales en NICE, AHR, SIGN, SMC, HTA de NIHR, CIGNA, AETNA así como en google. Se realizó una búsqueda bibliográfica sistemática en forma independiente por distintos miembros del Instituto Nacional del Cáncer. Se consultaron fuentes primarias (trabajos randomizados y controlados) y secundarias (Revisiones sistemáticas y metanálisis realizados bajo una metodología clara, evaluaciones de tecnologías sanitarias y estudios fármaco-económicos). Se sintetizó dicha información y se la analizó. CONSIDERACIONES DE IMPLEMENTACIÓN: Basado en un ECA con escasas limitaciones, el tratamiento con bevacizumab en pacientes con cáncer cervicouterino persistente, recurrente o metastásico asociado a cisplatino y paclitaxel presentó beneficio en SVG con significancia clínica marginal (ganancia de 3,5 meses). Se demostró la ausencia en el detrimento de la calidad de vida con un perfil de toxicidad aceptable de acuerdo a los datos analizados.