Break-induced replication underlies formation of inverted triplications and generates unexpected diversity in haplotype structures.

Background: The duplication-triplication/inverted-duplication (DUP-TRP/INV-DUP) structure is a type of complex genomic rearrangement (CGR) hypothesized to result from replicative repair of DNA due to replication fork collapse. It is often mediated by a pair of inverted low-copy repeats (LCR) followed by iterative template switches resulting in at least two breakpoint junctions in cis . Although it has been identified as an important mutation signature of pathogenicity for genomic disorders and cancer genomes, its architecture remains unresolved and is predicted to display at least four structural variation (SV) haplotypes. Results: Here we studied the genomic architecture of DUP-TRP/INV-DUP by investigating the genomic DNA of 24 patients with neurodevelopmental disorders identified by array comparative genomic hybridization (aCGH) on whom we found evidence for the existence of 4 out of 4 predicted SV haplotypes. Using a combination of short-read genome sequencing (GS), long- read GS, optical genome mapping and StrandSeq the haplotype structure was resolved in 18 samples. This approach refined the point of template switching between inverted LCRs in 4 samples revealing a DNA segment of ∼2.2-5.5 kb of 100% nucleotide similarity. A prediction model was developed to infer the LCR used to mediate the non-allelic homology repair. Conclusions: These data provide experimental evidence supporting the hypothesis that inverted LCRs act as a recombinant substrate in replication-based repair mechanisms. Such inverted repeats are particularly relevant for formation of copy-number associated inversions, including the DUP-TRP/INV-DUP structures. Moreover, this type of CGR can result in multiple conformers which contributes to generate diverse SV haplotypes in susceptible loci .

Histone-methyltransferase MLL2 (KMT2B) is required for memory formation in mice.

The consolidation of long-term memories requires differential gene expression. Recent research has suggested that dynamic changes in chromatin structure play a role in regulating the gene expression program linked to memory formation. The contribution of histone methylation, an important regulatory mechanism of chromatin plasticity that is mediated by the counteracting activity of histone-methyltransferases and histone-demethylases, is, however, not well understood. Here we show that mice lacking the histone-methyltransferase myeloid/lymphoid or mixed-lineage leukemia 2 (mll2/kmt2b) gene in adult forebrain excitatory neurons display impaired hippocampus-dependent memory function. Consistent with the role of KMT2B in gene-activation DNA microarray analysis revealed that 152 genes were downregulated in the hippocampal dentate gyrus region of mice lacking kmt2b. Downregulated plasticity genes showed a specific deficit in histone 3 lysine 4 di- and trimethylation, while histone 3 lysine 4 monomethylation was not affected. Our data demonstrates that KMT2B mediates hippocampal histone 3 lysine 4 di- and trimethylation and is a critical player for memory formation.

Enfermedades metabólicas asociadas a la presencia de acrocordornes / Metabolic diseases associated with acrochordons

Objetivo: Determinar la asociación de acrocordón con enfermedades metabólicas. Material y métodos: Estudio observacional prospectivo realizado en el Hospital Central FAP. La muestra estuvo conformada por 150 pacientes con diagnóstico de acrocordón atendidos en el consultorio externo del Servicio de Dermatología, entre enero y diciembre de 2005, seleccionados mediante muestreo aleatorio simple. Los pacientes fueron sometidos a examen clínico y se les realizó determinación de los niveles séricos de glicemia, insulina, tolerancia a la glucosa y perfil lipídico. La evaluación incluyó la toma de presión arterial y la determinación del IMC. Se valoró la presencia de enfermedades metabólicas asociadas como resistencia a la insulina, obesidad, diabetes mellitus, dislipidemia, hipertensión arterial e intolerancia a la glucosa. Resultados: Se presentaron 150 casos de acrocordón, de ellos 87 pacientes (58.0 por ciento) fueron del sexo femenino. La edad promedio de los pacientes fue de 47.7±11.6 años. Se encontró que la presencia de acrocordones estuvo asociada a enfermedades metabólicas en 109 pacientes (72.6 por ciento), siendo las más frecuentes la resistencia a la insulina (71.3 por ciento), obesidad (51.3 por ciento) y diabetes mellitus tipo 2 (49.3 por ciento). La presencia de enfermedades metabólicas constituyó un factor de riesgo para la presencia de más de diez lesiones en los pacientes (p menor que 0.001). El análisis multivariable mostró que la presencia de obesidad, diabetes mellitus e hipertensión arterial constituyeron predictores independientes para desarrollar más de diez acrocordones. Conclusiones: Existe alta frecuencia de asociación de acrocordón y enfermedades metabólicas en pacientes del Hospital Central FAP. La presencia de más de diez acrocordones se asocia a obesidad y constituiría un predictor de diabetes mellitus y/o hipertensión arterial.

Evaluación de la radioterapia superficial en el tratamiento del carcinoma basocelular en el Servicio de Dermatología del Hospital Central de la FAP / Evaluation of superficial radiotherapy in treatment of basal cell carcinoma at Dermatology Service Hospital Central FAP

Se realizó un estudio retrospectivo y descriptivo de un grupo de pacientes con carcinoma basocelular cutáneo tratados con radioterapia superficial en el Hospital Central de la FAP. Fueron registrados 78 pacientes desde enero de 1976 hasta diciembre del 2000, diagnosticados clínica e histopatológicamente de carcinoma basocelular. La edad promedio fue de 74 años, con un ligero predominio de pacientes varones (43/78) (55 por ciento); los tipos de piel III y IV predominaron en nuestros pacientes. El carcinoma basocelular tipo nodular fue la lesión predominante en nuestro estudio (47/48) (59 por ciento). El 95 por ciento de las lesiones estuvieron localizadas en la cabeza, con predominio en la región nasal (35 por ciento); 62 por ciento de las lesiones fueron pequeñas con un diámetro menor de 15 mm. El promedio de dosis/sesión de radioterapia fue de 44cGy/sesión, con un promedio de 10 sesiones por paciente. El tratamiento fue similar para los diferentes tipos y localizaciones de carcinoma basocelular con buenos resultados. Las secuelas post radiación fueron mínimas como hipopigmentación y atrofia de la piel. Ninguno de nuestros pacientes presentó algún tipo de cáncer asociado al tratamiento con radioterapia.

Foliculitis queloidea / Keloid folliculitis

Se presenta el caso de un paciente con foliculitis queloidea de larga evolución, tratada con terapia combinada: radioterapia superficial, cirugía e infiltración con corticoides, con buenos resultados, sin recidiva a los dos años.