Pharmacokinetic/pharmacodynamic evaluation of the antimicrobial therapy of pneumococcal invasive disease in adults in post-PCV13 vaccine period in Madrid, Spain.

The objective of our study was to evaluate by pharmacokinetic/pharmacodynamic (PK/PD) analysis, if the antimicrobials used for the treatment of invasive pneumococcal disease (IPD) in adults, including meningitis, are adequate considering the susceptibility profile of S. pneumoniae in Spain after the implantation of PVC13 vaccine. Pharmacokinetic parameters of benzylpenicillin and cefotaxime were obtained from the literature, and susceptibility data of invasive S. pneumoniae strains recovered in 2017 (post-PCV13 vaccination period) were provided by the Public Health Regional Laboratory of Madrid. We have also studied levofloxacin because it is used to treat pneumococcal pneumonia previously to be diagnosed as bacteremic pneumonia. Monte Carlo simulation was used to estimate the probability of target attainment (PTA) and the cumulative fraction of response (CFR). All doses of benzylpenicillin except 2 mU q6h provide a high probability of treatment success for MIC values ≤ 1 mg/L; 4 mU q4h is even useful for MIC values up to 4 mg/L. This high dose, used for the treatment of meningitis, also provides high probability of treatment success for MIC ≤ 0.5 mg/L. At the susceptibility EUCAST breakpoint (≤ 0.5 mg/L), cefotaxime provides a high rate of PD target achievement, even at the lowest dose (1 g q8h). For meningitis, 2 g q6h ensures probabilities of target attainment ≥90% for MIC up to 1 mg/L. Our study confirms that after the implementation of PCV13 vaccine, the treatment with benzylpenicillin and cefotaxime provides high probability of the therapy success of IPD, including meningitis.

Evaluation of the adequacy of the antimicrobial therapy of invasive Haemophilus influenzae infections: A pharmacokinetic/pharmacodynamic perspective / Evaluación de la adecuación del tratamiento antimicrobiano de las infecciones invasivas por Haemophilus influenzae: perspectiva farmacocinética/farmacodinámica

Introduction: In Europe, non-typeable H. influenzae (NTHi) is the leading cause of invasive H. influenzae disease in adults and is associated with high mortality. The goal of this study was to determine whether current antimicrobial treatments for H. influenzae infection in Spain are suitable based on their probability of achieving pharmacokinetic/pharmacodynamic (PK/PD) targets. Methods: Pharmacokinetic parameters for the antibiotics studied (amoxicillin, amoxicillin/clavulanic acid, ampicillin, cefotaxime, ceftriaxone, imipenem and ciprofloxacin) and susceptibility data for H. influenzae were obtained from literature. A Monte Carlo simulation was used to estimate the probability of target attainment (PTA), defined as the probability that at least a specific value of a PK/PD index is achieved at a certain MIC, and the cumulative fraction of response (CFR), defined as the expected population PTA for a specific drug dose and a specific microorganism population. Results: Regardless of dosing regimen, all antibiotics yielded CFR values of 100% or nearly 100% for all strains, including BL+, BL− and BLNAR, except amoxicillin and ampicillin for BL+. Thus, if an infection is caused by BL+ strains, treatment with amoxicillin and ampicillin has a high probability of failure (CFR≤8%). For standard doses of amoxicillin, amoxicillin/clavulanic acid and imipenem, PK/PD breakpoints were consistent with EUCAST clinical breakpoints. For the other antimicrobials, PK/PD breakpoints were higher than EUCAST clinical breakpoints. Conclusions: Our study confirms by PK/PD analysis that, with the antimicrobials used as empirical treatment of invasive H. influenzae disease, a high probability of therapeutic success can be expected.(AU)

Introducción: H. influenzae no tipable (NTHi) es la principal causa de enfermedad invasiva por H. influenzae en adultos en Europa, y frecuentemente está asociada a una alta mortalidad. El principal objetivo de nuestro estudio fue determinar si el tratamiento antibiótico actual es adecuado para tratar infecciones invasivas por H. influenzae en España, teniendo en cuenta la probabilidad de alcanzar el objetivo farmacocinético/farmacodinámico (PK/PD). Métodos: Los parámetros farmacocinéticos de los antibióticos (ampicilina, amoxicilina, amoxicilina/clavulanato, ceftriaxona, cefotaxima, imipenem y ciprofloxacino) y los datos de sensibilidad de H. influenzae se obtuvieron de la literatura. Mediante simulación de Montecarlo, se estimó la probabilidad de alcanzar el objetivo farmacodinámico (PTA) y la fracción de respuesta acumulada (CFR), ambas indicativas de la probabilidad de éxito del tratamiento. Resultados: Independientemente del régimen de dosificación, todos los antibióticos proporcionaron valores de CFR del 100% o cerca del 100% para todas las cepas, incluidas BL+, BL− y BLNAR, excepto amoxicilina y ampicilina para BL+. Si la infección se debe a cepas BL+, el tratamiento con amoxicilina y ampicilina tiene una baja probabilidad de éxito (CFR≤8%). Los puntos de corte PK/PD de la dosis estándar de amoxicilina, amoxicilina/clavulanato e imipenem concuerdan con los puntos de corte clínicos de EUCAST. Para el resto, los puntos de corte PK/PD son más altos que los puntos de corte EUCAST. Conclusiones: Nuestro estudio ha demostrado, mediante análisis PK/PD, que los antibióticos utilizados para el tratamiento de la enfermedad invasiva de H. influenzae proporcionan una probabilidad de éxito elevada.(AU)

Evaluation of the adequacy of the antimicrobial therapy of invasive Haemophilus influenzae infections: A pharmacokinetic/pharmacodynamic perspective.

INTRODUCTION: In Europe, non-typeable H. influenzae (NTHi) is the leading cause of invasive H. influenzae disease in adults and is associated with high mortality. The goal of this study was to determine whether current antimicrobial treatments for H. influenzae infection in Spain are suitable based on their probability of achieving pharmacokinetic/pharmacodynamic (PK/PD) targets. METHODS: Pharmacokinetic parameters for the antibiotics studied (amoxicillin, amoxicillin/clavulanic acid, ampicillin, cefotaxime, ceftriaxone, imipenem and ciprofloxacin) and susceptibility data for H. influenzae were obtained from literature. A Monte Carlo simulation was used to estimate the probability of target attainment (PTA), defined as the probability that at least a specific value of a PK/PD index is achieved at a certain MIC, and the cumulative fraction of response (CFR), defined as the expected population PTA for a specific drug dose and a specific microorganism population. RESULTS: Regardless of dosing regimen, all antibiotics yielded CFR values of 100% or nearly 100% for all strains, including BL+, BL- and BLNAR, except amoxicillin and ampicillin for BL+. Thus, if an infection is caused by BL+ strains, treatment with amoxicillin and ampicillin has a high probability of failure (CFR≤8%). For standard doses of amoxicillin, amoxicillin/clavulanic acid and imipenem, PK/PD breakpoints were consistent with EUCAST clinical breakpoints. For the other antimicrobials, PK/PD breakpoints were higher than EUCAST clinical breakpoints. CONCLUSIONS: Our study confirms by PK/PD analysis that, with the antimicrobials used as empirical treatment of invasive H. influenzae disease, a high probability of therapeutic success can be expected.

Application of pharmacokinetic/pharmacodynamic analysis to evaluate the adequacy of antimicrobial therapy for pediatric acute otitis media in Spain before and after the introduction of the PCV7 vaccine / Aplicación del análisis farmacocinético/farmacodinámico en la evaluación de la adecuación de la terapia antimicrobiana de la otitis media aguda en niños en España antes y después de la implantación de la vacuna antineumocócica heptavalente

Objetivo: Evaluar mediante análisis farmacocinético/farmadocinámico (PK/PD) si el cambio en la sensibilidad antimicrobiana tras la introducción en España de la vacuna anti-neumocócica heptavalente (VNC7) ha implicado cambios en la adecuación del tratamiento antibiótico de la otitis media aguda (OMA) en niños. Materiales y métodos: Los parámetros PK y datos de sensibilidad de Streptococcus pneumoniae y Haemophilus influenzae fueron obtenidos de la bibliografía. Mediante simulación de Montecarlo, calculamos la probabilidad de éxito del tratamiento antibiótico, expresada como fracción de respuesta acumulada (CFR). Para amoxicilina y amoxicilina/ácido clavulánico, el objetivo farmacodinámico considerado fue el tiempo durante el cual las concentraciones libres en sangre permanecen por encima de la concentración mínima inhibitoria (CMI), expresado como porcentaje del intervalo de dosificación (fT>CMI≥50%). Para cefuroxima axetilo y cefotaxima, el objetivo fue fT>CMI≥60%. Valores de CFR≥90% se consideraron indicativos de éxito. Resultados: Si se tienen en cuenta todos los serotipos de S. pneumoniae, amoxicilina y cefotaxima proporcionaron una alta probabilidad de éxito, sin apenas diferencia entre ambos periodos. En el caso de H. influenzae, los valores de CFR fueron más altos con amoxicilina/ácido clavulánico que con amoxicilina. Para ambos microorganismos, las probabilidades de éxito de cefuroxima axetilo fueron bajas en ambos periodos de estudio. Conclusiones: La introducción de la vacuna PCV7 no ha implicado cambios en la probabilidad de éxito del tratamiento antibiótico empírico de la OMA. Hemos demostrado la utilidad del análisis PK/PD para detectar cambios en la adecuación del tratamiento antibiótico tras la implantación de una vacuna, proporcionando información complementaria al seguimiento de los valores de CMI

Objetivo: Evaluar mediante análisis farmacocinético/farmadocinámico (PK/PD) si el cambio en la sensibilidad antimicrobiana tras la introducción en España de la vacuna anti-neumocócica heptavalente (VNC7) ha implicado cambios en la adecuación del tratamiento antibiótico de la otitis media aguda (OMA) en niños. Materiales y métodos: Los parámetros PK y datos de sensibilidad de Streptococcus pneumoniae y Haemophilus influenzae fueron obtenidos de la bibliografía. Mediante simulación de Montecarlo, calculamos la probabilidad de éxito del tratamiento antibiótico, expresada como fracción de respuesta acumulada (CFR). Para amoxicilina y amoxicilina/ácido clavulánico, el objetivo farmacodinámico considerado fue el tiempo durante el cual las concentraciones libres en sangre permanecen por encima de la concentración mínima inhibitoria (CMI), expresado como porcentaje del intervalo de dosificación (fT>CMI≥50%). Para cefuroxima axetilo y cefotaxima, el objetivo fue fT>CMI≥60%. Valores de CFR≥90% se consideraron indicativos de éxito. Resultados: Si se tienen en cuenta todos los serotipos de S. pneumoniae, amoxicilina y cefotaxima proporcionaron una alta probabilidad de éxito, sin apenas diferencia entre ambos periodos. En el caso de H. influenzae, los valores de CFR fueron más altos con amoxicilina/ácido clavulánico que con amoxicilina. Para ambos microorganismos, las probabilidades de éxito de cefuroxima axetilo fueron bajas en ambos periodos de estudio. Conclusiones: La introducción de la vacuna PCV7 no ha implicado cambios en la probabilidad de éxito del tratamiento antibiótico empírico de la OMA. Hemos demostrado la utilidad del análisis PK/PD para detectar cambios en la adecuación del tratamiento antibiótico tras la implantación de una vacuna, proporcionando información complementaria al seguimiento de los valores de CMI