Synthesis and evaluation of small molecule inhibitors of LSD1 for use against MYCN-expressing neuroblastoma.

The epigenetic regulator lysine specific demethylase 1 (LSD1), a MYCN cofactor, cooperatively silences MYCN suppressor genes. Furthermore, LSD1 has been correlated with adverse effects in neuroblastic tumors by propagating an undifferentiated, malignant phenotype. We observed that high LSD1 mRNA expression in MYCN-expressing neuroblastoma (NB) correlated with poor prognosis, implicating LSD1 as an oncogenic accomplice in high-grade NB. Thus, LSD1 inhibition is a potential strategy for targeting treatment-resistant MYCN-expressing NB. Tranylcypromine-based covalent LSD1 inhibitors have demonstrated anti-tumor activity but are associated with undesirable off-target effects, such that only 2 non-covalent LSD1 inhibitors are in clinical trials. We now report 3 novel scaffolds for reversible LSD1 inhibition: 2-(arylsulfonamido)benzoic acid, N-(2-(1H-tetrazol-5-yl)phenyl)benzenesulfonamide and 2-(arylcarboxamido)benzoic acid analogues. The most active of these analogues, compound 48, exhibited potent and selective mixed reversible inhibition of LSD1 (IC50 = 0.58 µM) and significantly increased global H3K4me2 in NB cells. In addition, combination treatment with 48 and bortezomib in NB cells results in a synergistic effect.

Highlights of marine natural products having parallel scaffolds found from marine-derived bacteria, sponges, and tunicates.

Marine-derived bacteria are a prolific source of a wide range of structurally diverse natural products. This review, dedicated to Professor William Fenical, begins by showcasing many seminal discoveries made at the University of California San Diego from marine-derived actinomycetes. Discussed early on is the 20-year journey of discovery and advancement of the seminal actinomycetes natural product salinosporamide A into Phase III anticancer clinical trials. There are many fascinating parallels discussed that were gleaned from the comparative literature of marine sponge, tunicate, and bacteria-derived natural products. Identifying bacterial biosynthetic machinery housed in sponge and tunicate holobionts through both culture-independent and culture-dependent approaches is another important and expanding subject that is analyzed. Work reviewed herein also evaluates the hypotheses that many marine invertebrate-derived natural products are biosynthesised by associated or symbiotic bacteria. The insights and outcomes from metagenomic sequencing and synthetic biology to expand molecule discovery continue to provide exciting outcomes and they are predicted to be the source of the next generation of novel marine natural product chemical scaffolds.

A case report of small bowel perforation secondary to cytomegalovirus related immune reconstitution inflammatory syndrome in an AIDS patient.

Non-traumatic small bowel perforation is rare in adults but carries a high morbidity and mortality. The diagnosis is made on clinical suspicion, and the most common causes in developing countries are infectious diseases, being cytomegalovirus infection in immunocompromised patients the main etiology. We describe a patient with a recently diagnosed advanced stage HIV infection and an intestinal perforation associated with cytomegalovirus immune reconstitution inflammatory syndrome after highly active antiretroviral therapy initiation.

Conductas alimentarias y actividad física en niños escolares de Tegucigalpa / Feeding Behavior And Physical Activity In Primary School Children Of Tegucigalpa

Introducción: La obesidad y el sobrepeso en la población pediátrica son factores de riesgo para el desarrollo de enfermedades crónicas en la vida adulta. Sujetos y métodos: se efectuó un estudio transversal descriptivo en 288 escolares de sexto grado de escuelas de Tegucigalpa que asistían a un centro asistencial. Se les aplicó una encuesta para evaluar conductas alimentarias y de actividad física. Se distribuyeron en dos grupos según el Índice de masa corporal (IMC): un grupo con IMC normal y otro grupo obesos y con sobrepeso. Resultados: la media de edad fue de 11.6 años ± 0.88 1DE, la relación niño: niña fue de 1:1.2. Sobre la conducta alimentaria, el 65.4% consumían en sus viviendas una alimentación saludable, el 48.6% de las meriendas escolares eran altas en grasas, en15.8% altas en carbohidratos. Según la actividad física, el 52.0% miraban televisión ≥ 3 horas al día, solo el 53.2% tenían actividad física intensa y únicamente 27.0% la realizaba en la escuela. Las niñas tenían menos actividad física que los varones (con diferencias estadísticamente significativas). En relación a obesidad o sobrepeso y conducta alimentaria y actividad física las diferencias no fueron significativas entre niños y niñas, pero si fue significativo que los escolares con IMC ideal desayunaban con más frecuencia que los obesos. Conclusión. Las conductas alimentarias y de actividad física de los escolares estudiados distan de estándares de estilos de vida saludables. Es necesaria la implementación de programas que contribuyan a la solución del problema...(AU)

Conductas alimentarias y actividad física en niños escolares de Tegucigalpa / Feeding behavior and physical activity in primary school children of Tegucigalpa

Introducción: La obesidad y el sobrepeso en la población pediátrica son factores de riesgo para el desarrollo de enfermedades crónicas en la vida adulta. Sujetos y métodos: se efectuó un estudio transversal descriptivo en 288 escolares de sexto grado de escuelas de Tegucigalpa que asistían a un centro asistencial. Se les aplicó una encuesta para evaluar conductas alimentarias y de actividad física. Se distribuyeron en dos grupos según el Índice de masa corporal (IMC): un grupo con IMC normal y otro grupo obesos y con sobrepeso. Resultados: la media de edad fue de 11.6 años ± 0.88 1DE, la relación niño: niña fue de 1:1.2. Sobre la conducta alimentaria, el 65.4% consumían en sus viviendas una alimentación saludable, el 48.6% de las meriendas escolares eran altas en grasas, en15.8% altas en carbohidratos. Según la actividad física, el 52.0% miraban televisión ≥ 3 horas al día, solo el 53.2% tenían actividad física intensa y únicamente 27.0% la realizaba en la escuela. Las niñas tenían menos actividad física que los varones (con diferencias estadísticamente significativas). En relación a obesidad o sobrepeso y conducta alimentaria y actividad física las diferencias no fueron significativas entre niños y niñas, pero si fue significativo que los escolares con IMC ideal desayunaban con más frecuencia que los obesos. Conclusión. Las conductas alimentarias y de actividad física de los escolares estudiados distan de estándares de estilos de vida saludables. Es necesaria la implementación de programas que contribuyan a la solución del problema...

[Neuronal toxicity of human recombinant interleukin-2 in rats. Morphological and behavioral validation]. / Toxicidad neuronal de la interleucina-2 recombinante humana en ratas. Validación morfoconductual.

INTRODUCTION AND OBJECTIVE: The memory impairment which accompanies the aging process is a manifestation of diminished cognitive function. This is intimately related to neuropathological and biochemical changes in cholinergic areas of central nervous system (CNS). Cytokines, first described as immunoregulators, are also implied in defense reactions of the brain. Some studies on the action of IL-2 on the CNS suggest an action blocking the release of acetylcholine in the hippocampus. MATERIAL AND METHODS: We have studied the possible central neurotoxic effect of this soluble factor using the chronic intraperitoneal infusion of human recombinant IL-2 (hr-IL 2) to young and old Sprague Dawley rats. RESULTS AND CONCLUSIONS: The results do not show an in vivo action of IL-2 on the cholinergic function but are consistent with the probable role of this cytokine in the senescent cognitive impairment, in particular the age-related loss of spatial memory and/or during the evolution of neurodegenerative related process.