Predicting Clinical Outcome in Expanded Criteria Donor Kidney Transplantation: A Retrospective Cohort Study.

BACKGROUND: The gaps in organ supply and demand necessitate the use of expanded criteria donor (ECD) kidneys. OBJECTIVE: To identify which pre-transplant and post-transplant predictors are most informative regarding short- and long-term ECD transplant outcomes. DESIGN: Retrospective cohort study. SETTING: Single center, Quebec, Canada. PATIENTS: The patients were 163 consecutive first-time ECD kidney only transplant recipients who underwent transplantation at McGill University Health Centre (MUHC) between January 1, 2008 and December 31, 2014 and had frozen section wedge procurement biopsies. MEASUREMENTS: Short-term graft outcomes, including delayed graft function and 1-year estimated glomerular filtration rate (eGFR), as well as long-term outcomes including all-cause graft loss (defined as return to dialysis, retransplantation, and death with function). METHODS: Pre-transplant donor, recipient, and transplant characteristics were assessed as predictors of transplant outcomes. The added value of post-transplant predictors, including longitudinal eGFR, was also assessed using time-varying Cox proportional hazards models. RESULTS: In univariate analyses, among the pre-transplant donor characteristics, histopathologic variables did not show evidence of association with delayed graft function, 1-year post-transplant eGFR or all cause graft loss. Recipient age was associated with all-cause graft loss (hazard ratio: 1.038 [95% confidence interval: 1.002-1.075] and the model produced only modest discrimination (C-index: 0.590; standard error [SE]: 0.045). Inclusion of time-dependent post-transplant eGFR improved the model's prediction accuracy (C-index: 0.711; SE = 0.047). Pre-transplant ECD characteristics were not associated with long-term survival, whereas post-transplant characteristics allowed better model discrimination. LIMITATIONS: Single-center study, small sample size, and potential incomplete capture of all covariate data. CONCLUSIONS: Incorporation of dynamic prediction models into electronic health records may enable timely mitigation of ECD graft failure risk and/or facilitate planning for renal replacement therapies. Histopathologic findings on preimplantation biopsies have a limited role in predicting long-term ECD outcomes. TRIAL REGISTRATION: Not applicable.

CONTEXTE: Les écarts entre l'offre et la demande d'organes nécessitent le recours à des donneurs répondant à des critères élargis (DCÉ). OBJECTIF: Déterminer les prédicteurs pré- et post-transplantation qui s'avèrent les plus instructifs quant aux résultats à court et à long terme des greffes d'organes provenant de DCÉ. TYPE D'ÉTUDE: Étude de cohorte rétrospective. CADRE: Étude monocentrique tenue au Québec (Canada). SUJETS: L'étude porte sur 163 patients consécutifs greffés d'un rein seulement au center universitaire de santé McGill (CUSM) entre le 1er janvier 2008 et le 31 décembre 2014. L'organe reçu provenait d'un DCÉ et la biopsie avait été effectuée sur des sections congelées de l'organe. MESURES: Les résultats à court terme, notamment la reprise retardée de la fonction du greffon et le débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) après un an. Les résultats à long terme dont la perte du greffon toute cause (retour en dialyse, retransplantation ou décès avec greffon fonctionnel). MÉTHODOLOGIE: Les caractéristiques du donneur, du receveur et de la transplantation ont été examinées avant l'intervention comme prédicteurs de l'issue de la greffe. Des modèles des risques proportionnels de Cox variant dans le temps ont servi à évaluer la valeur ajoutée des prédicteurs post-greffe, notamment du DFGe longitudinal. RÉSULTATS: Dans l'analyse univariée des caractéristiques pré-transplantation, les variables histopathologiques n'ont montré aucune association avec la fonction retardée du greffon, le DFGe un an après la greffe ou la perte du greffon. L'âge du receveur a été associé à la perte du greffon toute cause (RR : 1,038 [IC 95 % : 1,002-1,075]) et le pouvoir discriminant du modèle s'est avéré modeste (indice C : 0,590; ÉT = 0,045). L'inclusion du DFGe post-greffe en fonction du temps a amélioré la précision prédictive du modèle (indice C : 0,711; ÉT = 0,047). Les caractéristiques pré-greffe du DCÉ n'ont pas été associées à la survie à long terme, alors que les caractéristiques post-greffe ont permis d'améliorer le pouvoir discriminant du modèle. LIMITES: Étude monocentrique sur un faible échantillon et dont la saisie des données sur les covariables est potentiellement incomplète. CONCLUSION: L'incorporation de modèles prédictifs dynamiques aux dossiers médicaux électroniques pourrait permettre, en temps opportun, d'atténuer les risques de défaillance du greffon provenant d'un DCÉ et faciliter la planification d'une thérapie de remplacement rénal. Les résultats histopathologiques des biopsies pré-transplantation jouent un rôle mineur pour prédire les résultats à long terme des DCÉ. ENREGISTREMENT DE L'ESSAI: Sans objet.

Intersectin-s interaction with DENND2B facilitates recycling of epidermal growth factor receptor.

Epidermal growth factor (EGF) activates the EGF receptor (EGFR) and stimulates its internalization and trafficking to lysosomes for degradation. However, a percentage of EGFR undergoes ligand-independent endocytosis and is rapidly recycled back to the plasma membrane. Importantly, alterations in EGFR recycling are a common hallmark of cancer, and yet, our understanding of the machineries controlling the fate of endocytosed EGFR is incomplete. Intersectin-s is a multi-domain adaptor protein that is required for internalization of EGFR Here, we discover that intersectin-s binds DENND2B, a guanine nucleotide exchange factor for the exocytic GTPase Rab13, and this interaction promotes recycling of ligand-free EGFR to the cell surface. Intriguingly, upon EGF treatment, DENND2B is phosphorylated by protein kinase D and dissociates from intersectin-s, allowing for receptor targeting to degradation. Our study thus reveals a novel mechanism controlling the fate of internalized EGFR with important implications for cancer.