Lamellar Bodies in Podocytes Associated With Compound Heterozygous Mutations for Niemann Pick Type C1 Mimicking Fabry Disease, a Case Report.

Rationale: Niemann-Pick type C (NPC) is an autosomal recessive lysosomal storage disease (LSD) caused by mutations in NPC1 or NPC2 genes. Mutations result in abnormal cholesterol trafficking, which is manifested by abnormal cholesterol and glycosphingolipid accumulation in lysosomes of various cells. Presenting Concerns of the Patient: The patient had a history of hyperlipidemia, hypertension, depression, and elevated alkaline phosphatase and initially presented for a workup regarding chronic kidney disease stage G3b/A3 with proteinuria of 1.9 g/day. Diagnosis: Kidney biopsy revealed numerous lamellar bodies (LB) in podocytes with differential diagnoses of Fabry disease (FD), nail-patella syndrome (which is associated with LMX1B gene mutations), and drug-induced phospholipidosis per pathology report. Her workup was negative for a galactosidase-alpha (GLA) mutation with normal serum and leukocyte alpha-galactosidase A activity. She was serendipitously discovered to have compound heterozygous mutations in NPC1 genes (one pathogenic and the other a variant of uncertain significance) from the comprehensive lysosomal storage gene panel as part of her genetic workup for FD. Further studies were done to determine the significance of the NPC1 mutation and revealed elevated oxysterols. (The profile was consistent with NPC, with elevated cholestane-3beta,5alpha,6beta-triol and 7-ketocholesterol and normal lyso-sphingomyelin.) Sonogram revealed hepatosplenomegaly (liver measuring 20 cm and spleen 15.8 cm). These findings in conjunction with lysosomal lipid accumulation on kidney biopsy were consistent with NPC. Interventions: She was on 2 cationic amphiphilic agents (CAAs), fluoxetine and atorvastatin, both of which were stopped. There was no significant difference in proteinuria 2 months off CAAs. The treatment of NPC remained supportive care and avoiding medications that can induce seizures or excessive salivary secretion. Novel Findings: The presence of LB is classically described as a feature of FD which is an LSD. Niemann-Pick type C is another example of an LSD and is typically manifested by neurovisceral symptoms and varies by the age of onset. Renal diseases are typically not described as one of the manifestations of NPC. To our knowledge, there is only one report each for Niemann-Pick disease type A/B and NPC with LB on kidney biopsy. The finding reaffirms that the presence of LB indicates lysosomal lipid accumulation from a variety of etiologies and is not a pathognomonic finding of FD. Niemann-Pick type C should be included as one of the diseases capable of causing renal LB.

Justification: La maladie de Niemann-Pick de type C (NPC) est une maladie lysosomale autosomique récessive (MLAR) causée par des mutations sur les gènes NPC1 ou NPC2. Ces mutations se traduisent par un transport anormal du cholestérol, lequel se manifeste par une accumulation anormale de cholestérol et de glycosphingolipides dans les lysosomes de diverses cellules. Présentation du cas: Une patiente avec des antécédents d'hyperlipidémie, d'hypertension, de dépression et de phosphatase alcaline (PA) élevée s'étant initialement présentée pour un bilan relativement à une insuffisance rénale chronique (IRC) de stade G3b/A3 avec protéinurie à 1,9 gramme/jour. Diagnostic: La biopsie rénale a révélé la présence de nombreux corps lamellaires (CL) dans les podocytes avec, selon le rapport pathologique, des diagnostics différentiels pour la maladie de Fabry (MF), l'ostéo-onychodysostose (associée à des mutations du gène LMX1B) et la phospholipidose (PL) induite par les médicaments. Le bilan s'est avéré négatif pour une mutation de la galactosidase-alpha (GLA) puisque l'activité enzymatique sérique et leucocytaire de celle-ci était normale. Dans le bilan génétique de la MF, qui comprenait l'ensemble des gènes de stockage lysosomal, on a découvert par hasard que la patiente présentait des mutations hétérozygotes composées dans les gènes NPC1 (une pathogène et une variante de signification incertaine [VSI]). D'autres examens réalisés pour déterminer l'importance de la mutation NPC1 ont révélé un taux élevé d'oxystérols. (Le profil était conforme à la NPC, avec des taux élevés de cholestane-3beta, 5alpha, 6beta-triol et de 7-cétocholestérol, et un taux normal de lysosphingomyéline.) L'échographie a montré une hépatosplénomégalie (foie de 20 cm et rate de 15,8 cm). Ces résultats, conjointement à l'accumulation de lipides dans les lysosomes révélée par la biopsie rénale, étaient conformes à une NPC. Intervention: La fluoxétine et l'atorvastatine, les deux agents amphiphiles cationiques (AAC) que prenait la patiente, ont été cessés. La protéinurie est demeurée pratiquement inchangée deux mois après l'arrêt des AAC. Le traitement de la NPC s'est limité à prodiguer des soins de soutien et à éviter les médicaments pouvant induire des convulsions ou une sécrétion salivaire excessive. Nouveaux résultats: La présence de CL est généralement décrite comme une caractéristique de la MF, un type de MLAR. La NPC est un autre exemple de MLAR; elle varie selon l'âge du patient à l'apparition et se manifeste généralement par des symptômes neuroviscéraux. Les néphropathies ne sont généralement pas décrites parmi les manifestations de la NPC. À notre connaissance, il n'existe qu'un seul rapport pour la maladie de Niemann-Pick (NPD) de type A/B et pour la NPC avec CL révélés par biopsie rénale. Cette découverte confirme que la présence de CL est indicatrice d'une accumulation de lipides dans les lysosomes à partir d'une variété d'étiologies et qu'il ne s'agit pas d'une preuve pathognomonique de MF. La NPC doit être incluse comme maladie pouvant causer des CL dans les reins.

Erythropoietin-Resistant Anemia Secondary to Zinc-Induced Hypocupremia in a Hemodialysis Patient.

Excessive intake of zinc is a known but often forgotten cause of copper deficiency, and its consequences in the context of end-stage renal disease (ESRD) are not widely discussed. Zinc-induced copper deficiency (ZICD) can result in erythropoietin (EPO)-resistant anemia and may not be considered as a possible etiology when conducting the work-up. We present a case wherein an ESRD patient had been receiving excess zinc for several months and subsequently experienced EPO-resistant anemia. Our patient's GI work-up was negative, and increased doses of iron and EPO-stimulating agent were ineffective. She underwent a bone marrow biopsy and more serological testing. She was ultimately diagnosed with ZICD, and cessation of her zinc supplement and initiation of copper replacement proved effective in restoring EPO responsiveness. Awareness of ZICD as a possible factor in EPO-resistant anemia could lead to an expedited diagnosis and avoid an unnecessary and extensive work-up.

A Case Report of Recurrent Hypokalemia During Pregnancies Associated With Nonaldosterone-Mediated Renal Potassium Loss.

RATIONALE: Geller et al reported a rare mutation in the mineralocorticoid receptor (MR) resulting in constitutive MR activity. Progesterone, normally an MR antagonist, acts as a potent agonist with this mutation. Progesterone levels can increase 100-fold during pregnancy and thus lead to increased MR activity in this setting, resulting in hypertension (HTN) and hypokalemia during pregnancy and resolution of hypokalemia after delivery. PRESENTING CONCERNS: Our patient was a 33-year-old African American female with a history of pregnancy-induced HTN associated with hypokalemia during her last pregnancy. She presented with muscle weakness from profound hypokalemia complicated by nephrogenic diabetes insipidus (DI) and rhabdomyolysis. DIAGNOSIS: Her admission potassium was 1.9 mmol/L (3.5-5.1 mmol/L) with a 24-hour urine potassium of 35 mmol per day and an unmeasurable serum aldosterone level. Her potassium normalized 1 day after delivery off potassium supplementation and amiloride, which were last given 1 day prior to her delivery. Recurrent hypokalemia from nonaldosterone-mediated renal potassium wasting during pregnancy (with normal potassium in a nongestational state) is consistent with the cases of gain-of-function mutation in MR that Geller et al report. A definite diagnosis requires genetic analysis. INTERVENTIONS: Her hypokalemia was refractory to potassium replacement but quickly responded to an inhibitor of the epithelial sodium channel (ENaC), amiloride. OUTCOMES: Her potassium normalized on amiloride 10 mg per day and KCL 40 mEq daily during the remainder of her pregnancy, and her nephrogenic DI resolved after this correction of hypokalemia. After her delivery, her potassium remained normal off the potassium supplements and amiloride. NOVEL FINDINGS: Pregnancy-induced hypokalemia from an activating MR mutation has rarely been reported. Pregnancy-induced HTN is often the first differential diagnosis in a patient who develops worsening in her HTN during pregnancy. We should also consider the possibility of a gain-of-function mutation in MR in these patients who also have associated hypokalemia.

JUSTIFICATION: En 2000, Geller et coll. ont rapporté l'existence d'une rare mutation du récepteur des minéralocorticoïdes (RM) entraînant une activité RM constitutive. La progestérone, un antagoniste des RM, agit comme un puissant agoniste sur cette mutation. Pendant la grossesse, les taux de progestérone peuvent être multipliés par 100 et cela entraîne une augmentation de l'activité des RM dans ce contexte, ce qui provoque de l'hypertension (HTN) et de l'hypokaliémie pendant la grossesse, et la résolution de l'hypokaliémie après l'accouchement. PRÉSENTATION DU CAS: Notre patiente était une Afro-Américaine de 33 ans avec des antécédents d'HTN induite par la grossesse et associée à une hypokaliémie au cours de sa précédente grossesse. La patiente présentait une faiblesse musculaire due à une grave hypokaliémie compliquée par un diabète insipide (DI) néphrogénique et une rhabdomyolyse. DIAGNOSTIC: Son taux de potassium à l'admission était de 1,9 mmol/L (3,5-5,1 mmol/L) avec un taux de potassium urinaire sur 24 heures à 35 mmol par jour et un taux d'aldostérone sérique non mesurable. Son taux de potassium s'est normalisé un jour après l'administration d'amiloride et d'un supplément de potassium, lesquels ont été administrés pour la dernière fois un jour avant l'accouchement. L'hypokaliémie récurrente découlant d'une perte rénale de potassium non médiée par l'aldostérone pendant la grossesse (avec taux de potassium normal dans un état non gestationnel) était conforme aux cas de mutation à gain de fonction des RM rapportés par Geller et coll. Un diagnostic précis nécessite une analyze génétique. INTERVENTIONS: L'hypokaliémie était réfractaire au remplacement du potassium, mais a rapidement répondu à l'amiloride, un inhibiteur du canal sodique épithélial (ENaC). RÉSULTATS: Le taux de potassium a été normalisé par l'administration de 10 mg d'amiloride et de 40 mEq de KCL par jour pour le reste de la grossesse. Le DI néphrogénique s'est résolu à la suite de cette correction de l'hypokaliémie. Après l'accouchement, le taux de potassium de la patiente est demeuré normal sans les suppléments de potassium et d'amiloride. PRINCIPALES OBSERVATIONS: L'hypokaliémie induite par la grossesse et découlant d'une mutation des RM activatrice a rarement été rapportée. L'HTN induite par la grossesse est souvent le premier élément de diagnostic différentiel chez une patiente dont l'HTN s'aggrave pendant la grossesse. Il convient aussi d'envisager une possible mutation à gain de fonction des MR chez ces patientes qui présentent également une hypokaliémie associée.

Revisiting Traumatic Brain Injury: From Molecular Mechanisms to Therapeutic Interventions.

Studying the complex molecular mechanisms involved in traumatic brain injury (TBI) is crucial for developing new therapies for TBI. Current treatments for TBI are primarily focused on patient stabilization and symptom mitigation. However, the field lacks defined therapies to prevent cell death, oxidative stress, and inflammatory cascades which lead to chronic pathology. Little can be done to treat the mechanical damage that occurs during the primary insult of a TBI; however, secondary injury mechanisms, such as inflammation, blood-brain barrier (BBB) breakdown, edema formation, excitotoxicity, oxidative stress, and cell death, can be targeted by therapeutic interventions. Elucidating the many mechanisms underlying secondary injury and studying targets of neuroprotective therapeutic agents is critical for developing new treatments. Therefore, we present a review on the molecular events following TBI from inflammation to programmed cell death and discuss current research and the latest therapeutic strategies to help understand TBI-mediated secondary injury.