Gasdermin-D activation promotes NLRP3 activation and host resistance to Leishmania infection.

Intracellular parasites from the Leishmania genus cause Leishmaniasis, a disease affecting millions of people worldwide. NLRP3 inflammasome is key for disease outcome, but the molecular mechanisms upstream of the inflammasome activation are still unclear. Here, we demonstrate that despite the absence of pyroptosis, Gasdermin-D (GSDMD) is active at the early stages of Leishmania infection in macrophages, allowing transient cell permeabilization, potassium efflux, and NLRP3 inflammasome activation. Further, GSDMD is processed into a non-canonical 25 kDa fragment. Gsdmd-/- macrophages and mice exhibit less NLRP3 inflammasome activation and are highly susceptible to infection by several Leishmania species, confirming the role of GSDMD for inflammasome-mediated host resistance. Active NLRP3 inflammasome and GSDMD are present in skin biopsies of patients, demonstrating activation of this pathway in human leishmaniasis. Altogether, our findings reveal that Leishmania subverts the normal functions of GSDMD, an important molecule to promote inflammasome activation and immunity in Leishmaniasis.

Expressão nuclear do P53 em carcinoma de células transicionais da bexiga / Nuclear expression of P53 protein in transitional cell carcinoma of the bladder

Objetivo: Investigar a expressão imuno-histoquímica da p53 com fator de risco em carcinoma de células transicionais da bexiga (CCT). Métodos: Foram estudados retraospectivamente 90 pacientes com CCT com idade média de 71 anos: G1-45, G2-29, G3-16, pT1-1-62 e pT2-4-28. Entre os pacientes com tumores não invasivos houve recidiva vesical em 35 casos (55,5 por cento). Os tumores superficiais foram tratados por ressecção trans-uretral associados ao BCG (>G1), e os invasivos por cistectomia radical. O tempo médio de seguimento dos pacientes foi de 55 meses e 25 deles faleceram da doença. A expressão imuno-histoquímica foi estudada em peças preservadas em formol 10 por cento e blocos de parafina pelo método da avidina-biotina-imunoperoxidase. Considerou-se p53 positivo o tumor com índice de marcação nuclear superior a 10 por cento. Resultados: A expressão da p53 mostrou associação com o grau do tumor e com o estádio da lesão primária (p+0,01), mas não com o tamanho do tumor vesical (p=0,25) ou com a taxa de recidiva dos tumores superficiais (p=0,81). Houve forte correlação entre o padrão da marcação da p53 com metástases (p=0,002) e com a sobrevida dos pacientes (p=0,003). Conclusão: A expressão da p53 mostrou valor preditivo para grau tumoral, estádio, incidência de metástase e sobrevida dos pacientes, mas não para recidiva vesical dos tumores superficiais.

Proteína p53 em nefroblastomas / P53 protein in nephroblastomas

A imunoexpressão do antígeno p53 foi estudada em 35 pacientes com idade média de 38 +/- 29 meses. Todos foram tratados com nefrectomia e quimioterapia, em 17 se associou também a radioterapia. O tempo médio de seguimento foi de 69 +/- 66 meses. Em 5 deles a histologia era defavorável. Em 10 casos (28,5 por cento) a marcação foi positiva, com ordem crescente de positividade para epitélio, blastema e estroma. Cinco pacientes faleceram da doença, nenhum deles com histologia desfavorável. Não se encontrou relação significante entre o padrão imunohistoquímico e os parêmetros seguintes: sobrevida dos pacientes, estádio e grau do tumor.

Antígeno MIB-1 em nefroblastomas / MIB-1 antigen in nephroblastomas

Foram estudados 35 pacientes tratados com nefrectomia radical e quimioterapia, em 17 (48,5 por cento) dos quais se associou também a radioterapia. A idade média dos pacientes foi de 38 +/- 29 meses e o tempo de seguimento pós-operatório de 69 +/- 66 meses. Óbito pela neoplasia ocorreu em 5 pacientes, todos com histologia favorável. As peças conservadas em formol ou blocos de parafina para imunhistoquímica com anticorpo MIB-1, método da avidina-biotina-peroxidase. Em 13/35 (37,1 por cento) dos tumores a marcação para o MIB-1 foi positiva. As proporções respectivas de marcação para blastema, epitélio e estroma foram: 34,6 por cento, 18,7 por cento e 0 por cento. Não houve diferença estatística entre a marcação imunohistoquímica e com o tipo histológico, estádio e sobrevida dos pacientes.