"Ependymal-in" Gradient of Thalamic Damage in Progressive Multiple Sclerosis.

Leptomeningeal and perivenular infiltrates are important contributors to cortical grey matter damage and disease progression in multiple sclerosis (MS). Whereas perivenular inflammation induces vasculocentric lesions, leptomeningeal involvement follows a subpial "surface-in" gradient. To determine whether similar gradient of damage occurs in deep grey matter nuclei, we examined the dorsomedial thalamic nuclei and cerebrospinal fluid (CSF) samples from 41 postmortem secondary progressive MS cases compared with 5 non-neurological controls and 12 controls with other neurological diseases. CSF/ependyma-oriented gradient of reduction in NeuN+ neuron density was present in MS thalamic lesions compared to controls, greatest (26%) in subventricular locations at the ependyma/CSF boundary and least with increasing distance (12% at 10 mm). Concomitant graded reduction in SMI31+ axon density was observed, greatest (38%) at 2 mm from the ependyma/CSF boundary and least at 10 mm (13%). Conversely, gradient of major histocompatibility complex (MHC)-II+ microglia density increased by over 50% at 2 mm at the ependyma/CSF boundary and only by 15% at 10 mm and this gradient inversely correlated with the neuronal (R = -0.91, p < 0.0001) and axonal (R = -0.79, p < 0.0001) thalamic changes. Observed gradients were also detected in normal-appearing thalamus and were associated with rapid/severe disease progression; presence of leptomeningeal tertiary lymphoid-like structures; large subependymal infiltrates, enriched in CD20+ B cells and occasionally containing CXCL13+ CD35+ follicular dendritic cells; and high CSF protein expression of a complex pattern of soluble inflammatory/neurodegeneration factors, including chitinase-3-like-1, TNFR1, parvalbumin, neurofilament-light-chains and TNF. Substantial "ependymal-in" gradient of pathological cell alterations, accompanied by presence of intrathecal inflammation, compartmentalized either in subependymal lymphoid perivascular infiltrates or in CSF, may play a key role in MS progression. SUMMARY FOR SOCIAL MEDIA: Imaging and neuropathological evidences demonstrated the unique feature of "surface-in" gradient of damage in multiple sclerosis (MS) since early pediatric stages, often associated with more severe brain atrophy and disease progression. In particular, increased inflammation in the cerebral meninges has been shown to be strictly associated with an MS-specific gradient of neuronal, astrocyte, and oligodendrocyte loss accompanied by microglial activation in subpial cortical layers, which is not directly related to demyelination. To determine whether a similar gradient of damage occurs in deep grey matter nuclei, we examined the potential neuronal and microglia alterations in the dorsomedial thalamic nuclei from postmortem secondary progressive MS cases in combination with detailed neuropathological characterization of the inflammatory features and protein profiling of paired CSF samples. We observed a substantial "subependymal-in" gradient of neuro-axonal loss and microglia activation in active thalamic lesions of progressive MS cases, in particular in the presence of increased leptomeningeal and cerebrospinal fluid (CSF) inflammation. This altered graded pathology was found associated with more severe and rapid progressive MS and increased inflammatory degree either in large perivascular subependymal infiltrates, enriched in B cells, or within the paired CSF, in particular with elevated levels of a complex pattern of soluble inflammatory and neurodegeneration factors, including chitinase 3-like-1, TNFR1, parvalbumin, neurofilament light-chains and TNF. These data support a key role for chronic, intrathecally compartmentalized inflammation in specific disease endophenotypes. CSF biomarkers, together with advance imaging tools, may therefore help to improve not only the disease diagnosis but also the early identification of specific MS subgroups that would benefit of more personalized treatments. ANN NEUROL 2022;92:670-685.

Iron homeostasis, complement, and coagulation cascade as CSF signature of cortical lesions in early multiple sclerosis.

OBJECTIVE: Intrathecal inflammation, compartmentalized in cerebrospinal fluid (CSF) and in meningeal infiltrates, has fundamental role in inflammation, demyelination, and neuronal injury in cerebral cortex in multiple sclerosis (MS). Since the exact link between intrathecal inflammation and mechanisms of cortical pathology remains unknown, we aimed to investigate a detailed proteomic CSF profiling which is able to reflect cortical damage in early MS. METHODS: We combined new proteomic method, TRIDENT, CSF analysis, and advanced 3T magnetic resonance imaging (MRI), in 64 MS patients at the time of diagnosis and 26 controls with other neurological disorders. MS patients were stratified according to cortical lesion (CL) load. RESULTS: We identified 227 proteins differently expressed between the patients with high and low CL load. These were mainly related to complement and coagulation cascade as well as to iron homeostasis pathway (30 and 6% of all identified proteins, respectively). Accordingly, in the CSF of MS patients with high CL load at diagnosis, significantly higher levels of sCD163 (P < 0.0001), free hemoglobin (Hb) (P < 0.05), haptoglobin (P < 0.0001), and fibrinogen (P < 0.01) were detected. By contrast, CSF levels of sCD14 were significantly (P < 0.05) higher in MS patients with low CL load. Furthermore, CSF levels of sCD163 positively correlated (P < 0.01) with CSF levels of neurofilament, fibrinogen, and B cell-related molecules, such as CXCL13, CXCL12, IL10, and BAFF. INTERPRETATION: Intrathecal dysregulation of iron homeostasis and coagulation pathway as well as B-cell and monocyte activity are strictly correlated with cortical damage at early disease stages.

Vagotomia superselectiva: eficacia curativa / Superselective vagotomy

Se estudian 29 pacientes con úlcera duodenal crónica operados con vagotomía superselectiva. En 5 de ellos se practicó además piloroplastia. De los 29 casos, 17 son hipersecretores con más de 30 mEq/h. No se registró mortalidad operatoria y la morbilidad fue mínima. La reducción ácida inmediata con el "test" de Kay fue similar a la obtenida con la vagotomía troncular, tanto para los valores basales (74,4%) como para los estimulados (84,4%). El "test" de Hollander resultó positivo en 5 casos (17%), 4 de ellos recidivaron la enfermedad en el control alejado. El hallazgo más interesante observado en el "test" de Kay alejado fue el significativo aumento de los valores ácidos que llegaron en algunos casos a 19,300 y 27,000 mEq/h. Se registraron 6 casos de recidiva ulcerosa (20,6%) en el control alejado hasta los 11 años. El valor ácido promedio preoperatorio de los mismos fue de 36,392 mEq/h si bien la reducción ácida inmediata fue aceptable, la reactivación funcional de la masa parietal con el paso de los años, que se tradujo en un progresivo aumento de los valores ácidos, condicionó la recurrencia de la enfermedad. La prueba del tiempo parecería demostrar la verdadea eficacia de esta operación y si bien la curación estaria en el orden del 80% la recidiva es elevada (20,6%) (AU)

Vagotomia superselectiva: eficacia curativa / Superselective vagotomy

Se estudian 29 pacientes con úlcera duodenal crónica operados con vagotomía superselectiva. En 5 de ellos se practicó además piloroplastia. De los 29 casos, 17 son hipersecretores con más de 30 mEq/h. No se registró mortalidad operatoria y la morbilidad fue mínima. La reducción ácida inmediata con el "test" de Kay fue similar a la obtenida con la vagotomía troncular, tanto para los valores basales (74,4%) como para los estimulados (84,4%). El "test" de Hollander resultó positivo en 5 casos (17%), 4 de ellos recidivaron la enfermedad en el control alejado. El hallazgo más interesante observado en el "test" de Kay alejado fue el significativo aumento de los valores ácidos que llegaron en algunos casos a 19,300 y 27,000 mEq/h. Se registraron 6 casos de recidiva ulcerosa (20,6%) en el control alejado hasta los 11 años. El valor ácido promedio preoperatorio de los mismos fue de 36,392 mEq/h si bien la reducción ácida inmediata fue aceptable, la reactivación funcional de la masa parietal con el paso de los años, que se tradujo en un progresivo aumento de los valores ácidos, condicionó la recurrencia de la enfermedad. La prueba del tiempo parecería demostrar la verdadea eficacia de esta operación y si bien la curación estaria en el orden del 80% la recidiva es elevada (20,6%)

Tumores retroperitoneales primitivos: nuestra experiencia / Retroperitoneal primary tumors

Se presentan 32 tumores retroperitoneales primitivos tratados entre enero 1962 y junio 1984, controlados a diciembre del mismo año. Se efectúan consideraciones sobre su clasificación, sintomatología y métodos de diagnóstico. Se propone el tratamiento multidisciplinario, destacándose el tratamiento quirúrgico como prioritario. El porcentaje de resecabilidad fue del 90,5%, con resecciones ampliadas en el 31,2% de los casos. El porcentaje de sobrevida global a diciembre 1984 es de 37,5%. Los tumores benignos muestran una sobrevida del 100%. Los tumores malignos tienen los siguientes índices de sobrevida: entre 1 y 4 años 18,7% a 5 años 15,6% y entre 6 y 18 años 9,3%

Tumores retroperitoneales primitivos: nuestra experiencia / Retroperitoneal primary tumors

Se presentan 32 tumores retroperitoneales primitivos tratados entre enero 1962 y junio 1984, controlados a diciembre del mismo año. Se efectúan consideraciones sobre su clasificación, sintomatología y métodos de diagnóstico. Se propone el tratamiento multidisciplinario, destacándose el tratamiento quirúrgico como prioritario. El porcentaje de resecabilidad fue del 90,5%, con resecciones ampliadas en el 31,2% de los casos. El porcentaje de sobrevida global a diciembre 1984 es de 37,5%. Los tumores benignos muestran una sobrevida del 100%. Los tumores malignos tienen los siguientes índices de sobrevida: entre 1 y 4 años 18,7% a 5 años 15,6% y entre 6 y 18 años 9,3% (AU)