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1.
J Clin Med ; 12(1)2022 Dec 22.
Article in English | MEDLINE | ID: mdl-36614872

ABSTRACT

Background: The B-cell activating factor (BAFF) controls the maturation and survival of B cells. An imbalance in this cytokine has been associated with systemic autoimmunity in SLE and lupus nephritis (LN). However, few investigations have evaluated the tissular expression of BAFF in LN. This study aimed to associate BAFF system expression at the tissular level with the proliferative LN classes. Methods: The analysis included eighteen kidney tissues, with sixteen LN (class III = 5, class IV = 6, class III/IV+V = 4, and class V = 1), and two controls. The tissular expression was evaluated with an immunochemistry assay. A Cytation5 imaging reader and ImageJ software were used to analyze the quantitative expression. A p-value < 0.05 was considered significant. Results: The expressions of BAFF, A proliferation-inducing ligand (APRIL), and their receptors were observed in glomerular, tubular, and interstitial zones, with BAFF being the most strongly expressed in the overall analysis. BAFF-Receptor (BR3), transmembrane activator and CALM interactor (TACI), and B-Cell maturation antigen (BCMA) displayed higher expressions in LN class IV in all zones analyzed (p < 0.05). Additionally, a positive correlation was found between APRIL, TACI, and BCMA at the glomerular level; BCMA and APRIL in the interstitial zone; and BR3, TACI, and BCMA in the tubule (p < 0.05). Conclusions: The expression of BAFF and BAFF receptors is mainly associated with LN class IV, emphasizing the participation of these receptors as an essential pathogenic factor in kidney involvement in SLE patients.

2.
Nefrología (Madr.) ; 34(2): 216-222, mar.-abr. 2014. ilus, tab
Article in Spanish | IBECS | ID: ibc-124779

ABSTRACT

Antecedentes: No hay suficiente evidencia sobre la frecuencia de rechazo agudo y la función del injerto en los pacientes con retiro temprano de esteroides (RTE). El objetivo del presente estudio es comparar el efecto del RTE sobre la tasa de filtrado glomerular (TFG), la supervivencia/rechazo del injerto en receptores de una cohorte de tratados con tacrolimus/mofetil micofenolato, comparada con un grupo control. Material y métodos: Cohorte retrospectiva en 60 receptores de bajo riesgo inmunológico entre diciembre de 2005 y julio de 2010. Cohorte del estudio (C-RTE; N = 32), el RTE se hizo el 5o día mientras recibían tacrolimus/mofetil micofenolato. La cohorte control (C-C, N = 28) recibió prednisona/tacrolimus/mofetil micofenolato. Las variables clínicas, bioquímicas e histológicas fueron evaluadas al inicio del estudio, y a los 3, 6 y 12 meses de seguimiento. Se utilizó Kaplan-Meier y el modelo de riesgos proporcionales de Cox para evaluar la supervivencia. Las comparaciones entre cohortes fueron hechas por la t de Student y χ2. Resultados: Durante el seguimiento, la C-C muestra presión sanguínea significativamente mayor tanto sistólica (125 ± 10 frente a 114 ± 8) como diastólica (81 ± 8 frente a 72 ± 7), glucosa sérica (96 ± 13 frente a 86 ± 10), triglicéridos (177 ± 61 frente a 129 ± 34), colesterol total (183 ± 43 frente a 148 ± 34) y colesterol LDL (100 ± 22 frente a 87 ± 25). La C-C presentó una mayor proporción de uso de antihipertensivos (57 frente a 13 %) y de estatinas (27 frente a 9 %). La TFGe fue mejor en la C-RTE que en la C-C (85,4 ± 20,6 frente a 70,6 ± 17,0, p = 0,004). La frecuencia de rechazo agudo fue menor en la C-RTE. Conclusiones: La supervivencia del injerto, la TFG, la tasa de rechazo agudo y el perfil metabólico fueron mejores en la C-RTE que en la C-C (AU)


Background: Acute rejection and graft function have not been completely clarified in early-steroid-withdrawal (ESW) patients. The objective of this study was to compare the effect of early steroid withdrawal on GFR, graft survival/rejection in recipients in a cohort treated with tacrolimus/mycophenolate mofetil compared to a control cohort. Material and method: Retrospective cohort, in 60 low immunological risk recipients between December 2005 and July 2010. Study cohort (ESW-C N=32), steroid withdrawal was carried out after 5 days, while they were receiving tacrolimus/mycophenolate mofetil. The control cohort (C-C, N=28) received prednisone/tacrolimus/mycophenolate mofetil. Clinical, biochemical and histological variables were assessed at baseline and after 3, 6, and 12 months of follow-up. Kaplan-Meier and the Cox proportional hazards model were used to assess survival. Comparisons between cohorts were carried out by the Student's t and χ2 tests. Results: At follow-up, C-C displayed significantly higher systolic (125±10 vs. 114±8) and diastolic (81±8 vs. 72±7) blood pressure, serum glucose (96±13 vs. 86±10), triglycerides (177±61 vs. 129±34), total (183±43 vs. 148±34) and LDL-cholesterol (100±22 vs. 87±25). C-C had a higher proportion of antihypertensive (57 vs. 13%), and statins (27 vs. 9%) use. eGFR was better in ESW-C than in C-C (85.4±20.6 vs. 70.6±17.0, p=.004). AR frequency was lower in ESW-C. Conclusions: Graft survival, GFR, AR rate and metabolic profile were better in the ESW-C than in C-C (AU)


Subject(s)
Humans , Kidney Transplantation , Immunosuppressive Agents/therapeutic use , Graft Rejection/prevention & control , Steroids/administration & dosage , Tacrolimus/therapeutic use , Antibodies, Monoclonal/therapeutic use , Mycophenolic Acid/therapeutic use , Graft vs Host Disease/drug therapy
3.
Nefrologia ; 34(2): 216-22, 2014.
Article in English, Spanish | MEDLINE | ID: mdl-24658197

ABSTRACT

BACKGROUND: Acute rejection and graft function have not been completely clarified in early-steroid-withdrawal (ESW) patients. The objective of this study was to compare the effect of early steroid withdrawal on GFR, graft survival/rejection in recipients in a cohort treated with tacrolimus/mycophenolate mofetil compared to a control cohort. MATERIAL AND METHOD: Retrospective cohort, in 60 low immunological risk recipients between December 2005 and July 2010. Study cohort (ESW-C N=32), steroid withdrawal was carried out after 5 days, while they were receiving tacrolimus/mycophenolate mofetil. The control cohort (C-C, N=28) received prednisone/tacrolimus/mycophenolate mofetil. Clinical, biochemical and histological variables were assessed at baseline and after 3, 6, and 12 months of follow-up. Kaplan-Meier and the Cox proportional hazards model were used to assess survival. Comparisons between cohorts were carried out by the Student's t and c2 tests. RESULTS: At follow-up, C-C displayed significantly higher systolic (125 ± 10 vs. 114 ± 8) and diastolic (81 ± 8 vs. 72 ± 7) blood pressure, serum glucose (96 ± 13 vs. 86 ± 10), triglycerides (177 ± 61 vs. 129 ± 34), total (183 ± 43 vs. 148 ± 34) and LDL-cholesterol (100 ± 22 vs. 87 ± 25). C-C had a higher proportion of antihypertensive (57 vs. 13%), and statins (27 vs. 9%) use. eGFR was better in ESW-C than in C-C (85.4 ± 20.6 vs. 70.6 ± 17.0, p=.004). AR frequency was lower in ESW-C. CONCLUSIONS: Graft survival, GFR, AR rate and metabolic profile were better in the ESW-C than in C-C.


Subject(s)
Antibodies, Monoclonal/therapeutic use , Glucocorticoids , Immunosuppressive Agents/therapeutic use , Kidney Transplantation , Mycophenolic Acid/analogs & derivatives , Prednisone , Recombinant Fusion Proteins/therapeutic use , Tacrolimus/therapeutic use , Adult , Basiliximab , Cohort Studies , Drug Therapy, Combination , Female , Glomerular Filtration Rate/physiology , Glucocorticoids/therapeutic use , Graft Rejection/epidemiology , Graft Survival , Humans , Male , Mycophenolic Acid/therapeutic use , Prednisone/therapeutic use , Retrospective Studies , Time Factors , Withholding Treatment
4.
Rev Invest Clin ; 56(3): 304-8, 2004.
Article in English | MEDLINE | ID: mdl-15612511

ABSTRACT

OBJECTIVE: To report the follow up of 82 patients with differentiated thyroid cancer in order to evaluate patients' clinical and tumor characteristics of prognostic value. PATIENTS AND METHODS: A prospective and comparative study was performed in 82 patients with differentiated thyroid cancer followed for a mean of 84 months. They were classified and included into four prognostic indices (pTNM, DeGroot's, AGES and NTCTCS) stages I and II were considered as a low risk ones and stages III and IV as a high risk group. At the end of the follow up period the patients were evaluated and divided into two groups, those with tumor activity (persistence or recurrence) and those in remission. A correlation coefficient and concordance analysis between the prognostic indices was done. Sensitivity, specificity and positive and negative predictive values were calculated in accordance with the tumor activity or the remission status. RESULTS: The highest correlation coefficient (r = 0.91, CI 0.85 to 0.94) was found between NTCTCS and pTNM indexes. The highest sensitivity (78%) and specificity (85.7%) was obtained with the NTCTCS index. CONCLUSION: In our population, NTCTCS index was a good option to evaluate the prognosis of patients with differentiated thyroid cancer.


Subject(s)
Thyroid Neoplasms/pathology , Adult , Aged , Female , Humans , Male , Middle Aged , Prospective Studies , Sensitivity and Specificity , Thyroid Neoplasms/mortality
5.
J Surg Res ; 116(2): 242-7, 2004 Feb.
Article in English | MEDLINE | ID: mdl-15013362

ABSTRACT

BACKGROUND: We studied whether melatonin is able to reduce organ damage during renal ischemia/reperfusion via its effects on the oxidative response in early and late reperfusion. MATERIALS AND METHODS: Renal ischemia/reperfusion injury (I/R) was induced in two groups of rats by 75 min occlusion of the left renal artery and vein and right nephrectomy, followed by reperfusion. The formation of reactive oxygen species was evaluated in the early reperfusion phase (60 min) by lipid peroxidation products and glutathione assay. In the late reperfusion phase (24 h) tissue neutrophil infiltration, inducible nitric oxide synthase (iNOS) gene expression, and histopathology were evaluated. Groups received either systemic melatonin (MEL) or normal saline (NS). There were two nonischemic sham control groups, one with and another without melatonin (S+MEL and S). RESULTS: Creatinine was higher in the NS group at all times. A reduction in glutathione and increases in lipid peroxidation products and myeloperoxidase activity induced by I/R indicated renal injury involving reactive oxygen formation. Melatonin reversed this oxidant response and reduced the rise in creatinine and iNOS expression. Seven-day group survivals were 5/10 for NS, 8/10 for MEL, and 10/10 for both Sham groups. CONCLUSIONS: Exogenous melatonin is able to preserve renal functional status following I/R-induced injury by increasing glutathione and reducing lipid peroxidation in the early reperfusion phase, without any apparent effect on neutrophil infiltration in the late reperfusion phase.


Subject(s)
Melatonin/pharmacology , Renal Circulation , Reperfusion Injury/metabolism , Reperfusion Injury/pathology , Animals , Creatinine/blood , Glutathione/metabolism , Kidney/metabolism , Kidney/pathology , Lipid Peroxidation/drug effects , Male , Necrosis , Nitric Oxide Synthase/metabolism , Nitric Oxide Synthase Type II , Peroxidase/metabolism , Rats , Rats, Sprague-Dawley
6.
Rev. invest. clín ; 51(5): 285-8, sept.-oct. 1999. tab
Article in Spanish | LILACS | ID: lil-259001

ABSTRACT

Se analizaron los datos clínicos y el coeficiente de correlación entre tres escalas pronósticas (TNM, AGES y la escala de DeGroot) en 82 pacientes con cáncer diferenciado de tiroides (edad promedio: 41.7 ñ 16.6 DE años, relación de sexo F8:M1). Setenta y ocho pacientes (95.1 por ciento) presentaron carcinoma papilar y cuatro (4.8 por ciento) cáncer folicular; cinco (6 por ciento) tuvieron tirotoxicosis. Las complicaciones quirúrgicas fueron: parálisis de cuerda vocal siete casos (8.4 por ciento), hipoparatiroidismo 10(12.2 por ciento) y ambas en cuatro (4.8 por ciento). No hubo complicaciones con la cirugía tiroidea limitada más frecuentemente utilizada (tiroidectomía subtotal y hemitiroidectomía). Al cabo de 54.5 ñ 44.5 meses un paciente había fallecido de cáncer de tiroides (1.2 por ciento) y dos casos (2.4 por ciento) tenían actividad tumoral. Se observó correlación positiva, así como concordancia entre las tres escalas pronósticas analizadas (k=0.2281, p=0.001). La prevalencia de cáncer folicular fue más baja que la informada en otros estudios. Se sugiere que las tres escalas analizadas tienen un valor pronóstico similar en el cáncer diferenciado de tiroides


Subject(s)
Humans , Male , Female , Adult , Middle Aged , Carcinoma, Papillary, Follicular/diagnosis , Carcinoma, Papillary/diagnosis , Prognosis , Thyroid Neoplasms/pathology , Thyroid Neoplasms/surgery
7.
Bol. Col. Mex. Urol ; 14(1): 11-4, ene.-abr. 1997.
Article in Spanish | LILACS | ID: lil-195878

ABSTRACT

Se estudiaron la prevalencia de receptores androgénicos y de p53 en el carcinoma de próstata avanzado y las probables relaciones entre ambos y con el sistema del Gleason. El estudio se efectuó con 30 ejemplares de cáncer de próstata, 25 hormonodependientes y 5 hormorrefractarios, obtenidos de resección transuretral, biopsia transrectal y necropsias, por métodos inmunohistoquímicos y utilizando anticuerpos policlonales y monoclonales contra p53 y receptores androgénicos. Fueron positivos a p53 80 por ciento de ejemplares de tumores hormonorefractarios, contra sólo 24 por ciento de los tumores de pacientes etapa D2. La intensidad y el porcentaje de p53 en tumores refractarios y hormonodependientes fueron estadísticamente significativos (P= 0.025). Todos los ejemplares (n= 30) fueron positivos a receptores androgénicos, y las diferencias significativas fueron sorpresivamente mayores en los tumores hormonoindependientes (P= 0.009). No se encontró ninguna relación entre receptores androgénicos, clasificación de Gleason o p53, pero sí entre la clasificación de Gleason y p53, con 8 de 10 tumores positivos a p53 localizados entre 7 y 10 (pobremente diferenciados). Este estudio mostró una diferencia en el incremento de p53 en tumores metastásicos y hormonoidependientes, pero ninguna relación con el tiempo de progreso, la puntuación de Gleason o la etapa con los receptores androgénicos.


Subject(s)
Humans , Male , Middle Aged , Genes, p53 , Neoplasm Metastasis , Prostatic Neoplasms , Receptors, Androgen
8.
Bol. Col. Mex. Urol ; 13(3): 130-2, sept.-dic. 1996.
Article in Spanish | LILACS | ID: lil-187769

ABSTRACT

El carcinoma renal tiene una incidencia del 2 por ciento de todos los cánceres humanos. Su comportamiento varía desde las formas de progreso bajo hasta los tumores altamente agresivos. La mayor parte de los carcinomas renales surgen de manera espontánea; sin embargo se han descrito formas familiares en pacientes con enfermedad de VonHippelLindau. El estudio de las alteraciones cromosómicas han identificado alteraciones específicas en el cromosoma 3 y, en su mayor parte, en el brazo corto del cromosoma 3p. Los factores que se han relacionado con pronóstico desfavorable incluyen invasión de la vena renal, extensión hasta la fascia de Gerota, metástasis hacia los ganglios regionales e invasión de los órganos vecinos


Subject(s)
Humans , Male , Female , Adult , Middle Aged , Carcinoma, Renal Cell/diagnosis , Carcinoma, Renal Cell/pathology , Neoplasm Metastasis/diagnosis , Survivors
9.
Gac. méd. Méx ; 131(3): 343-8, mayo-jun. 1995. ilus, tab
Article in Spanish | LILACS | ID: lil-174062

ABSTRACT

Se revisaron los expedientes clínicos de ocho pacientes con diagnóstico histopatológico de aspergilosis entre 1976 y 1990. En la evolución clínica, siete presentaron desnutrición y sintomatología respiratoria, cuatro con fiebre de larga evolución y candidiasis oral. La imagen en la radiografía de tórax fue de opacidad; los resultados de laboratorio reportaron que, cuatro tuvieron leucopenia, linfopenia y neutropenia; dos con cultivo positivo a Aspergillus; cinco recibieron alrededor de cuatro a ocho diferentes antibióticos en su último cuadro clínico. Todos presentaron la combinación de las diferentes formas clínicas de aspergilosis; en todos se observó la forma invasiva, cinco con la diseminada, tres con la broncopulmonar alérgica y uno con aspergiloma. Todos con invasión en el aparato respiratorio. Cinco fallecieron por septicemia y en tres hubo una relación directa con Aspergillus


Subject(s)
Child, Preschool , Child , Humans , Male , Female , Anti-Bacterial Agents/therapeutic use , Aspergillosis/diagnosis , Aspergillus/pathogenicity , Candidiasis, Oral/diagnosis , Cause of Death , Defense Mechanisms , Heart Failure/mortality , Mycoses/diagnosis , Mycosis Fungoides/etiology , Nutrition Disorders/diagnosis , Radiography, Thoracic , Respiratory Insufficiency/mortality , Risk Factors
10.
Bol. Col. Mex. Urol ; 11(1): 25-8, ene.-abr. 1994. ilus, tab
Article in Spanish | LILACS | ID: lil-135228

ABSTRACT

De marzo a septiembre de 1992 se estudiaron 25 pacientes portadores de cáncer vesical de células transicionales, a los cuales se les determinó hormona gonadotropina coriónica en las muestras de patología con técnica de inmunoperoxidasa indirecta. La edad promedio fue de 62 años (24 a 89); 21 eran varones y cuatro mujeres (proporción 5:1). Fumaban 80 por ciento, había hematuria en 76 por ciento y manifestaban síntomas irritativos urinarios bajos 28 por ciento. Del total 21 tenían carcinomas de etapa A y cuatro de etapa B. El promedio de seguimiento fue de 35 meses. De las 25 muestras analizadas, seis (24 por ciento) fueron positivas a la hormona gonadotropina coriónica: la positividad era leve en dos, moderada en dos e intensas en otras dos. Se observó grado de diferenciación III de Ash en 66 por ciento de los casos positivos y en 10 por ciento de los negativos. Seconcluye que la expresión ectópica de la hormona gonadotropina coriónica por tumores vesicales es un factor de mal pronóstico que indica mayor desdiferenciación celular


Subject(s)
Humans , Male , Female , Adult , Middle Aged , Chorionic Gonadotropin , Biomarkers, Tumor , Urinary Bladder Neoplasms/diagnosis , Chorionic Gonadotropin/immunology , Urinary Bladder Neoplasms/physiopathology
11.
Rev. mex. urol ; 53(4): 80-3, jul.-ago. 1993. ilus
Article in Spanish | LILACS | ID: lil-139028

ABSTRACT

Se comunica la experiencia de los departamentos de anatomía patológica y urología del Centro Médico Nacional de Occidente, IMSS, Guadalajara, Jal., con el angiomiolipoma renal en un periodo de 12 años (1981-1992). En ese lapso encontraron siete casos. De ellos seis fueron renales y uno testicular. En todos los pacientes con tumor de localización renal el tratamiento fue radical con nefrectomía total, incluyendo la glándula suprarrenal. En el caso del tumor testicular se realizó orquiectomía, incluyendo una porción de cordón espermático. Se discuten losproblemas de diagnóstico diferencial, clínicos, radiológicos y patológicos, así como la aplicación de anticuerpos monoclonales a lostejidos con inmunohistoquímica, específicamente para músculo liso que pueden ayudar a solventar los dilemas de diagnóstico histopatológico


Subject(s)
Humans , Male , Female , Adolescent , Adult , Middle Aged , Kidney Neoplasms/diagnosis , Kidney Neoplasms/pathology , Angiomatosis/diagnosis , Angiomatosis/pathology , Lipoma/diagnosis , Lipoma/pathology , Diagnosis, Differential
12.
Rev. mex. urol ; 53(4): 88-90, jul.-ago. 1993. ilus
Article in Spanish | LILACS | ID: lil-139030

ABSTRACT

Paciente con carcinoma de células transicionales de la pelvis renal derecha con infiltración al uréter. Endoscópicamente con profunsión ureteral de gran tumor papilar, sin infiltración de la mucosa vesical. El tratamiento definitivo fue nefroureterectomía radical y la supervivencia alcanzada fue de nueve meses. El fallecimiento se debió a enfermedad metastásica


Subject(s)
Humans , Male , Aged , Kidney Neoplasms/surgery , Kidney Neoplasms/pathology , Kidney Pelvis/surgery , Kidney Pelvis/pathology , Carcinoma, Transitional Cell/surgery , Carcinoma, Transitional Cell/pathology , Neoplasm Metastasis/pathology
13.
Rev. mex. urol ; 52(6): 147-51, nov.-dic. 1992. ilus
Article in Spanish | LILACS | ID: lil-118452

ABSTRACT

Se comunica el caso de un paciente con mielopipoma suprarrenal de 58 años de edad, con enfermedad litiásica renal bilateral sintomática que due la causa que condujo al diagnóstico de este tumor en forma no planeada. los estudios de gabinete que permitieron orientar la sospecha clínica fueron: el ultrasonido, por el patrón hiperecoico y, sobre todo, la tomografía axial computada que permite apreciar y medir las densidades de grasa en la tumoración. Se revisan la fisiopatogenia, métodos diagnósticos y posibilidades terapéuticas en esta segunda comunicación de la bibliografía nacional.


Subject(s)
Humans , Female , Middle Aged , Adrenal Gland Neoplasms/diagnosis , Lipoma/diagnosis , Adrenal Glands/pathology , Multiple Myeloma/diagnosis
14.
Bol. Col. Mex. Urol ; 9(2): 117-23, mayo-ago. 1992. tab
Article in Spanish | LILACS | ID: lil-117972

ABSTRACT

Se realizó un estudio prospectivo, descriptivo y analítico, que abarcó el periodo de octubre de 1989 a octubre de 1991, con 10 pacientes de tumor testícular no seminomatoso sometidos a quimioterapia a base de platinol, bleomicina y vinblastina previamente a la linfadenectomia retroperitoneal, para estudiar los hallazgos histopatológicos del espécimen. Tres pacientes se encontraban en etapa "B1", dos en etapa "B2", cuatro en etapa "B3" y uno en etapa "C". Los resultados obtenidos fueron: cuatro pacientes (40 por ciento) con células tumorales viables; cuatro (40 por ciento) con necrosis tumoral, hialinnización y fibrosis, uno (10 por ciento) con teratoma maduro, y el último (10 por ciento) con hiperplasia linfoide reticular reactiva. Se concluye que la linfadenectomia retroperitoneal tiene un lugar como medio diagnóstico y terappéutico en los casos con masa tumoral residual subsecuente a la quimioterapia en pacientes con tumor testicular no seminomatoso en etapas "B1", "B2", "b3" y "C".


Subject(s)
Humans , Male , Female , Adolescent , Adult , Drug Therapy , Testicular Neoplasms , Bleomycin/therapeutic use , Testicular Neoplasms/drug therapy , Testicular Neoplasms/pathology , Testicular Neoplasms/surgery , Vinblastine/therapeutic use
15.
Bol. méd. Hosp. Infant. Méx ; 46(1): 51-5, ene. 1989. tab, ilus
Article in Spanish | LILACS | ID: lil-72012

ABSTRACT

Se resenta un paciente de 15 años de edad con tres formas clínicas de aspergilosis. Adolescente masculino con asma bronquial de difícil control desde los cinco años de edad; a los 12 años se le diagnosticó tuberculosis pulmonar, siendo manejado con varios esquemas terapéuticos. Fue referido a nuestro hospital para estudio de hemoptisis, confirmándose aspergilosis en su forma de aspergiloma; después de practicar lobectomía superior izquierda se comprobó la forma invasiva; posteriormente presentó cuadro respiratorio obstructivo recurrente, diagnósticándose la forma alérgica. Tuvo IgE sérica elevada que disminuyó al recibir tratamiento con corticoides; simultáneamente tuvo mejoría clínica el tratamiento se suspendió al obtener estabilidad clínica y nivel normal de IgE. Se discute la ruta de diagnóstico y el tratamiento: Aspergilosis


Subject(s)
Adolescent , Humans , Male , Female , Aspergillosis/physiopathology , Lung Diseases, Fungal/physiopathology , Aspergillosis/diagnosis , Lung Diseases, Fungal/diagnosis
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