Interações complexas na hipercolesterolemia familiar: um estudo de caso de aterosclerose multivascular e variantes genéticas / Complex interactions in familial hypercholesterolemia: a case study of multivascular atherosclerosis and genetic variants

INTRODUÇÃO: A hipercolesterolemia familiar (HF) é um distúrbio genético bem reconhecido que se manifesta como níveis significativamente elevados de LDL-c sérico devido a aberrações no metabolismo das lipoproteínas. A maioria dos casos de HF, especificamente 85-90%, está associada a mutações patogênicas no gene do receptor de LDL (LDLR). Além disso, a presença de mutações de perda de função (LOF) no gene PCSK9 tem sido associada a um risco reduzido de doença cardiovascular, um fenômeno observado mesmo quando variantes patogênicas de LDLR coexistem. MÉTODOS: Este estudo incluiu um homem de 46 anos com dislipidemia e uso inconsistente de rosuvastatina. Na história familiar consta uma irmã (caso índice) e um sobrinho diagnosticados com HF portadores de variante patogênica de LDLR (c.313+1G>A, heterozigoto). RESULTADOS: O paciente relatou o aparecimento de dor precordial típica um mês antes da consulta. O exame físico revelou arco corneano. Os resultados laboratoriais iniciais mostraram colesterol total em 254 mg/dL, LDL-c em 191 mg/dL, HDL-c em 49 mg/dL e triglicerídeos em 69 mg/dL. Um escore Dutch MedPed de 11 confirmou HF. A ecocardiografia transtorácica indicou função ventricular esquerda normal. A angiografia coronária revelou calcificação significativa e estenose da artéria coronária direita (RCA) e da artéria circunflexa esquerda proximal (LCx). A intervenção incluiu angioplastia LCx e manejo conservador da RCA. Medicamentos pós-alta incluíram AAS 100mg/dia, Clopidogrel 75mg/dia, Rosuvastatina 40mg/ dia e Ezetimibe 10mg/dia. O nível de LDL-c diminuiu para 76 mg/dL no acompanhamento. A análise genética confirmou a variante familiar de LDLR e identificou uma mutação LOF coexistente de PCSK9 (R46L, heterozigoto). CONCLUSÃO: Este caso destaca a gravidade e complexidade da aterosclerose multivascular associada à HF. Embora a variante LOF de PCSK9 seja potencialmente protetora, sua influência nos resultados clínicos permanece incerta. Essa ambiguidade reforça a progressão multifatorial da aterosclerose e a resposta variável ao tratamento em pacientes com HF. Isso ressalta a importância de identificar fatores genéticos e não genéticos adicionais que contribuem para a doença, além dos loci genéticos conhecidos para entender e gerenciar melhor essa condição clínica.

Case report: Insulinomatosis: description of four sporadic cases and review of the literature.

The best-known etiologies of hyperinsulinemic hypoglycemia are insulinoma, non-insulinoma pancreatogenous hypoglycemic syndrome, autoimmune processes, and factitious hypoglycemia. In 2009, a disease not associated with classic genetic syndromes and characterized by the presence of multiple pancreatic lesions was described and named insulinomatosis. We present the clinical and pathologic features of four patients with the diagnosis of insulinomatosis, aggregated new clinical data, reviewed extensively the literature, and illustrated the nature and evolution of this recently recognized disease. One of our patients had isolated (without fasting hypoglycemia) postprandial hypoglycemia, an occurrence not previously reported in the literature. Furthermore, we reported the second case presenting malignant disease. All of them had persistent/recurrent hypoglycemia after the first surgery even with pathology confirming the presence of a positive insulin neuroendocrine tumor. In the literature review, 27 sporadic insulinomatosis cases were compiled. All of them had episodes of fasting hypoglycemia except one of our patients. Only two patients had malignant disease, and one of them was from our series. The suspicion of insulinomatosis can be raised before surgery in patients without genetic syndromes, with multiple tumors in the topographic investigation and in those who had persistent or recurrent hypoglycemia after surgical removal of one or more tumors. The definitive diagnosis is established by histology and immunohistochemistry and requires examination of the "macroscopically normal pancreas." Our case series reinforces the marked predominance in women, the high frequency of recurrent hypoglycemia, and consequently, a definitive poor response to the usual surgical treatment.