ABSTRACT
Metastatic lung cancer is the leading cause of cancer-associated mortality worldwide, therefore necessitating novel approaches to identify specific genetic drivers for lung cancer progression and metastasis. We recently performed an in vivo gain-of-function genetic screen to identify driver genes of lung cancer metastasis. In the study reported here, we identify TMEM106B as a primary robust driver of lung cancer metastasis. Ectopic expression of TMEM106B could significantly promote the synthesis of enlarged vesicular lysosomes that are laden with elevated levels of active cathepsins. In a TFEB-dependent manner, TMEM106B could modulate the expression of lysosomal genes of the coordinated lysosomal expression and regulation (CLEAR) pathway in lung cancer cells and patient samples. We also demonstrate that TMEM106B-induced lysosomes undergo calcium-dependent exocytosis, thereby releasing active lysosomal cathepsins necessary for TMEM106B-mediated cancer cell invasion and metastasis in vivo, which could be therapeutically prevented by pharmacological inhibition of cathepsins. Further, in TCGA LUAD data sets, 19% of patients show elevated expression of TMEM106B, which predicts for poor disease-free and overall-survival.
Subject(s)
Adenocarcinoma of Lung/genetics , Basic Helix-Loop-Helix Leucine Zipper Transcription Factors/genetics , Cathepsins/genetics , Gene Expression Regulation, Neoplastic , Lung Neoplasms/genetics , Membrane Proteins/genetics , Nerve Tissue Proteins/genetics , Adenocarcinoma of Lung/drug therapy , Adenocarcinoma of Lung/mortality , Adenocarcinoma of Lung/pathology , Animals , Antineoplastic Agents/pharmacology , Basic Helix-Loop-Helix Leucine Zipper Transcription Factors/metabolism , Calcium/metabolism , Cathepsins/antagonists & inhibitors , Cathepsins/metabolism , Cell Line, Tumor , Cysteine Proteinase Inhibitors/pharmacology , Exocytosis , Humans , Leucine/analogs & derivatives , Leucine/pharmacology , Lung Neoplasms/drug therapy , Lung Neoplasms/mortality , Lung Neoplasms/pathology , Lysosomes/drug effects , Lysosomes/metabolism , Membrane Proteins/metabolism , Mice , Neoplasm Metastasis , Nerve Tissue Proteins/metabolism , Prognosis , Protein Isoforms/genetics , Protein Isoforms/metabolism , Proteolysis , Signal Transduction , Survival Analysis , Xenograft Model Antitumor AssaysABSTRACT
En la última semana de abril de 2003, se registraron precipitaciones de hasta 400 mm en algunas regiones del centro y norte de la cuenca inferior del río Salado (Santa Fe, Argentina). Este episodio extremo se produjo sobre una cuenca previamente saturada por lluvias de gran intensidad, acaecidas en los últimos meses de 2002 y principios de 2003. En la madrugada del 29 de abril de 2003, el agua ingresó masiva e intempestivamente a la ciudad de Santa Fe por el sector noroeste, a través de una brecha de unos 150m producida en el extremo sin finalizar de un terraplén de protección contra crecidas, lo que causó la rápida inundación de barrios bajos de la ciudad. En las primeras 24-48hs, se estima que unos 110 000 pobladores fueron desplazados abruptamente de sus hogares, con el lamentable saldo oficial de 23 personas fallecidas y 30 desaparecidas. Esta comunicación presenta los resultados de una reconstrucción numérica del evento -y por ende aproximada-, realizada con un código de elementos finitos basado en el conocido modelo matemático de ondas largas. Los resultados reproducen los efectos más dramáticos del colapso de la estructura de protección, a la vez que ilustra cómo ciertos errores elementales, cometidos en la etapa de diseño de las estructuras de protección contra crecidas, eventualmente potencian las consecuencias de aquello que se quiere evitar.(AU)
