ABSTRACT
The development of a convergent route to the NLRP3 (nucleotide-binding domain and leucine-rich repeat-containing protein 3) agonist BMS-986299 is reported. The synthesis relies on a key Miyaura borylation and a tandem Suzuki-Miyaura coupling between an iodoimidazole and an o-aminochloroarene, followed by acid-mediated cyclization to afford the aminoquinoline core. The subsequent Boc cleavage and regioselective acylation afford the target compound. Two routes to the iodoimidazole intermediate are presented, along with the synthesis of the o-aminochloroarene via Negishi coupling. The convergent six-step route leads to an 80% reduction in process mass intensity compared to the linear enabling synthesis.
Subject(s)
Imidazoles , NLR Family, Pyrin Domain-Containing 3 Protein , Cyclization , AcylationABSTRACT
High-throughput (HT) techniques built upon laboratory automation technology and coupled to statistical experimental design and parallel experimentation have enabled the acceleration of chemical process development across multiple industries. HT technologies are often applied to interrogate wide, often multidimensional experimental spaces to inform the design and optimization of any number of unit operations that chemical engineers use in process development. In this review, we outline the evolution of HT technology and provide a comprehensive overview of how HT automation is used throughout different industries, with a particular focus on chemical and pharmaceutical process development. In addition, we highlight the common strategies of how HT automation is incorporated into routine development activities to maximize its impact in various academic and industrial settings.
Subject(s)
High-Throughput Screening Assays/methods , Technology, Pharmaceutical/methods , Animals , Bioengineering/instrumentation , Bioengineering/methods , Drug Discovery/instrumentation , Drug Discovery/methods , Equipment Design , High-Throughput Screening Assays/instrumentation , Humans , Technology, Pharmaceutical/instrumentationABSTRACT
The development of a diastereoselective nucleoside phosphorylation is described, which produces a single isomer of a complex nucleoside monophosphate pro-drug. A stable phosphoramidic acid derivative is coupled to the nucleoside, in a process mediated by HATU and quinine, to deliver the coupled product in high chemical yield and good diastereoselectivity. This unusual process was shown to proceed through a dynamic kinetic resolution of a 1:1 mixture of activated phosphonate ester diastereoisomers. The optimized conditions afforded the product with a combined [S,S(P)] and [S,R(P)] in-process yield of 89% and a â¼7:1 [S,S(P):S,R(P)] diastereomeric ratio. Isolation of the major isomer was facilitated by single crystallization from anisole, where the product was obtained in 57% isolated yield, excellent purity (>95%), and a high diastereomeric ratio (>50:1).
Subject(s)
Amides/chemistry , Nucleosides/chemical synthesis , Phosphoric Acids/chemistry , Prodrugs/chemical synthesis , Anisoles/chemistry , Crystallization , Kinetics , Molecular Structure , Nucleosides/chemistry , Phosphorylation , Prodrugs/chemistry , StereoisomerismABSTRACT
Contenido: Insumos de la proyecion de poblacion. Procedimientos de calculo. Proyecciones de poblacion por provincias segun sexo y grupos quinquenales de edad. Proyecciones de la poblacion por municipios segun sexo y grupos de edad
Subject(s)
Quality of Life , Population Characteristics , Cities , Age Distribution , Statistics , Population , Population Forecast , Sex , Bolivia , United NationsABSTRACT
Contenido: Insumos de la proyecion de poblacion. Procedimientos de calculo. Proyecciones de poblacion por provincias segun sexo y grupos quinquenales de edad. Proyecciones de la poblacion por municipios segun sexo y grupos de edad
Subject(s)
Quality of Life , Population Characteristics , Cities , Statistics , Age Groups , Population , Population Forecast , Sex , Bolivia , United NationsABSTRACT
Contenido: Insumos de la proyecion de poblacion. Procedimientos de calculo. Proyecciones de poblacion por provincias segun sexo y grupos quinquenales de edad. Proyecciones de la poblacion por municipios segun sexo y grupos de edad
Subject(s)
Quality of Life , Population Characteristics , Cities , Statistics , Age Groups , Population , Population Forecast , Sex , Bolivia , United NationsABSTRACT
Contenido: Insumos de la proyecion de poblacion. Procedimientos de calculo. Proyecciones de poblacion por provincias segun sexo y grupos quinquenales de edad. Proyecciones de la poblacion por municipios segun sexo y grupos de edad
Subject(s)
Quality of Life , Population Characteristics , Cities , Statistics , Age Groups , Population , Population Forecast , Sex , Bolivia , United NationsABSTRACT
Contenido: Insumos de la proyecion de poblacion. Procedimientos de calculo. Proyecciones de poblacion por provincias segun sexo y grupos quinquenales de edad. Proyecciones de la poblacion por municipios segun sexo y grupos de edad
Subject(s)
Quality of Life , Population Characteristics , Cities , Statistics , Age Groups , Population , Population Forecast , Sex , Bolivia , United NationsABSTRACT
Contenido: Insumos de la proyecion de poblacion. Procedimientos de calculo. Proyecciones de poblacion por provincias segun sexo y grupos quinquenales de edad. Proyecciones de la poblacion por municipios segun sexo y grupos de edad
Subject(s)
Quality of Life , Population Characteristics , Cities , Statistics , Age Groups , Population , Population Forecast , Sex , Bolivia , United NationsABSTRACT
Contenido: Insumos de la proyecion de poblacion. Procedimientos de calculo. Proyecciones de poblacion por provincias segun sexo y grupos quinquenales de edad. Proyecciones de la poblacion por municipios segun sexo y grupos de edad
Subject(s)
Quality of Life , Population Characteristics , Cities , Statistics , Age Groups , Population , Population Forecast , Sex , Bolivia , United NationsABSTRACT
Contenido: Insumos de la proyecion de poblacion. Procedimientos de calculo. Proyecciones de poblacion por provincias segun sexo y grupos quinquenales de edad. Proyecciones de la poblacion por municipios segun sexo y grupos de edad
Subject(s)
Quality of Life , Population Characteristics , Cities , Statistics , Age Groups , Population , Population Forecast , Sex , Bolivia , United NationsABSTRACT
Contenido: Insumos de la proyecion de poblacion. Procedimientos de calculo. Proyecciones de poblacion por provincias segun sexo y grupos quinquenales de edad. Proyecciones de la poblacion por municipios segun sexo y grupos de edad
Subject(s)
Quality of Life , Population Characteristics , Cities , Statistics , Age Groups , Population , Population Forecast , Sex , Bolivia , United NationsABSTRACT
[reaction: see text] A novel crystallization-induced chiral inversion of (S)-2-bromo-3-phenylpropanoic acid to its (R)-enantiomer with excellent enantiomeric excess (96-99%) is achieved. Optically pure (S)-2-acetylthio-3-phenylpropanoic acid can be prepared in good yield from inexpensive and commercially available l-phenylalanine via diazotization/bromination, chiral inversion, and thioacetate substitution reactions.
Subject(s)
Phenylalanine/chemistry , Phenylpropionates/chemical synthesis , Catalysis , Crystallization , Indicators and Reagents , Molecular Structure , Phenylpropionates/analysis , StereoisomerismABSTRACT
Herein we present a novel route to enantiomerically enriched chiral alpha-substituted carboxylic acids by crystallization-induced dynamic resolution (CIDR) of their diastereomeric salts with chiral amines. Thus, the racemic alpha-bromo acid 3 is converted reliably with (1R,2S)-2-amino-1,2-diphenylethanol in the presence of a catalytic amount of tetrabutylammonium bromide into its R-enantiomer 4 in 90% yield with 88% ee. Similarly, the racemic alpha-thiobenzoyl acid 5 could be resolved to 90% ee in 74% yield. Further enrichment to enantiomeric homogeneity could be achieved in both cases by crystallization. In a telescoped, two-step process, S-alpha-thiobenzoyl acid 6 (>or=99.6% ee) was prepared from the racemic bromide 3 in 63% yield. State-of-the-art parallel experimentation enabled rapid screening for suitable dynamic resolution conditions. Kinetic studies defined the influence of temperature, tetrabutylammonium bromide concentration, molarity, and solvent polarity on the resolution rate, product yield, and enantiomeric excess.
ABSTRACT
Contenido: Poblacion inicial. Fecundidad. Mortalidad. Migracion. Proyeccion de la poblacion. resultados de las proyecciones regionales y departamentales por sexo y grupos de edad, 2000-2030. Resumen de las funciones de las tablas de mortalidad. Definiciones de los indicadores demograficos
Subject(s)
Demography , Population Density , Sex Distribution , Statistics , Population , Sex , Bolivia , United NationsABSTRACT
La presente publicación, tiene el propósito fundamental de proporcionar información sobre los movimientos migratorios de la población económicamente activa entre las diferentes áreas geográficas del país, contribuyendo de esta manera al conocimiento de las características más relevantes de los migrantes y reflejando una situación actualizada sobre este importante tema. Los resultados que se presentan tienen como fuente de información a los Censos Nacionales de Población y Vivienda de 1976 y 1992, estableciendo comparaciones entre ambos
Subject(s)
Demography , Human Migration , Transients and Migrants , BoliviaABSTRACT
La presente publicación constotuye un resumen del Estudio "Costo-beneficio", donde se ofrece un panorama general de los aspectos más relevantes de la situación de salud en el área materno-infantil de la CNS y la conveniencia de implementar un Programa de Salud Materna, con el componente de planificación familiar
Subject(s)
Cost-Benefit AnalysisABSTRACT
CONTENIDO: 1.Objetivos y metodología 2.Resultados del estudio
