Epilepsy: expert opinion on emerging drugs in phase 2/3 clinical trials.

INTRODUCTION: Despite the existence of over 30 anti-seizure medications (ASM), including 20 over the last 30 years, a third of patients with epilepsy remain refractory to treatment, with no disease-modifying or preventive therapies until very recently. The development of new ASMs with new mechanisms of action is therefore critical. Recent clinical trials of new treatments have shifted focus from traditional common epilepsies to rare, genetic epilepsies with known mechanistic targets for treatment and disease-specific animal models. AREAS COVERED: ASMs in phase 2a/b-3 clinical trials target cholesterol, serotonin, sigma-1 receptors, potassium channels and metabotropic glutamate receptors. Neuroinflammation, protein misfolding, abnormal thalamocortical firing, and molecular deficiencies are among the targeted pathways. Clinically, the current phase 2a/b-3 agents hold promise for variety of epilepsy conditions, from developmental epileptic encephalopathies (Dravet Syndrome, Lennox-Gastaut syndrome, CDKL5 and PCDH19, Rett's Syndrome), infantile spasms, tuberous sclerosis as well as focal and idiopathic generalized epilepsies and acute rescue therapy for cluster seizures. EXPERT OPINION: New delivery mechanisms increase potency and site-specificity of existing drugs. Novel mechanisms of action involve cholesterol degradation, mitochondrial pathways, anti-inflammation, and neuro-regeneration. Earlier identification of genetic conditions through genetic testing will allow for earlier use of disease specific and disease-modifying therapies.

Effect of cyclicity and Equine Chorionic Gonadotropin (eCG) in fixed-time artificial insemination programs in Bos indicus cattle / Efecto de la ciclicidad y la eCG en programas de inseminación artificial a tiempo fijo en ganado Bos indicus / Efeito da eCG e a ciclicidade em programas de inseminação artificial em tempo fixo em gado Bos indicus

Background: fixed-time artificial insemination programs (FTAI) in Bos indicus heifers have low pregnancy rates. Objective: the aim of this study was to evaluate the effect of cyclicity and equine chorionic gonadotropin (eCG) treatment in fixed-time artificial insemination (FTAI) programs in Bos indicus cattle. Methods: a total of 100 heifers were assigned to four treatments using a completely randomized design with a 2 x 2 factorial arrangement, where one of the factors was ovarian status (cyclic or acyclic) and the other was eCG use (with and without eCG). Follicular growth, ovulation, and pregnancy rates were evaluated using analysis of variance or X² test. Results: no effect (p>0.05) of cyclicity on follicular diameter was observed while eCG showed a significant effect (p<0.05). Cyclicity status and eCG use had no significant effect (p>0.05) on ovulation or pregnancy rates. Conclusions: the eCG application at the time of intravaginal device (IVD) withdrawal increased the size of the ovulatory follicle on insemination day. However, the ovarian state and the use of eCG did not affect ovulation and pregnancy rates of the heifers.

Antecedentes: los programas de inseminación artificial a tiempo fijo en novillas Bos indicus presentan bajas tasas de preñez. Objetivo: el objetivo de esta investigación fue evaluar el efecto de la ciclicidad y de la hormona gonadotropina coriónica equina (eCG) en programas de inseminación artificial a tiempo fijo (IATF) en ganado Bos indicus. Métodos: se utilizaron 100 novillas y se conformaron cuatro tratamientos utilizando un diseño completamente aleatorizado, con arreglo factorial 2 x 2 con dos categorías, según el estado ovárico (cíclicas y acíclicas) y la utilización de eCG (con y sin eCG). El crecimiento folicular, tasas de ovulación y de preñez se analizaron a través de análisis de varianza. Resultados: no se presentó efecto significativo (p>0,05) de la ciclicidad sobre el diámetro folicular; mientras que la eCG sí presentó efecto significativo (p<0,05). La ciclicidad y la aplicación de eCG no tuvieron efecto significativo (p>0,05) sobre las tasas de ovulación y de preñez. Conclusiones: la aplicación de eCG al momento de retirar el dispositivo intravaginal (DIV), aumentó el tamaño del folículo ovulatorio el día de la inseminación; sin embargo, el estado ovárico y el uso de eCG no afectaron las tasas de ovulación y de preñez en las novillas del presente estudio.

Antecedentes: os programas de inseminação artificial em tempo fixo feitos em novilhas Bos indicus apresentam baixa taxa de prenhez. Objetivo: o objetivo desta pesquisa foi avaliar o efeito da ciclicidade e da gonadotrofina coriônica equina (eCG) em programas de inseminação artificial em tempo fixo (IATF) em gado Bos indicus . Métodos: utilizaram-se 100 novilhas divididas em quatro tratamentos utilizando um delineamento inteiramente casualizado com arranjo fatorial 2 x 2 com duas categorias de acordo como o status ovariano (cíclico e acíclico) e o uso de eCG (com e sem eCG). O crescimento folicular, a taxa de ovulação e a taxa de prenhez analizaram-se usando análise de variância. Resultados: não houve efeito significativo (p>0,05) da ciclicidade sobre o diâmetro folicular, en quanto que a eCG apresentou efeito significativo (p <0,05). A ciclicidade e a aplicação de eCG não tiveram efeito significativo (p> 0,05) sobre a taxas de ovulação e prenhez. Conclusões: a aplicação de eCG no momento da remoção do dispositivo intravaginal (DIV), aumentou o tamanho do folículo ovulatório no dia da inseminação, embora, o status do ovário e o uso de eCG não afetaram as taxas de ovulação e prenhez nas novilhas avaliadas nesta pesquisa.

Efecto de la heparina y de la concentración espermática sobre el porcentaje de fertilización de oocitos bovinos in vitro / Heparin and spermatic concentration effect over the percentage of in vitro fertilization of bovine oocites

El objetivo de este estudio fue evaluar el efecto de diferentes concentraciones de heparina y de semen en el medio de fertilización sobre el porcentaje de oocitos bovinos fertilizados in vitro. En elexperimento uno, los oocitos obtenidos de ovarios de matadero fueron madurados in vitro y distribuidos al azar en seis tratamientos para fertilización in vitro, de acuerdo a las concentraciones de heparina (2,4, 8, 10, 16, 20 μg/ml). En el experimento dos, una vez seleccionada la concentración de heparina en experimento 1, se evaluaron tres dosis de espermatozoides en el medio de fertilización (0.5x106 espermatozoides/ml, 1x106espermatozoides/ml y 2x106espermatozoides/ml). En cada experimento se utilizó un diseño completamente al azar y los datos fueron analizados por ANAVA. La concentración de heparina tuvo efecto (p<0.05) en el porcentaje de oocitos fertilizados encontrándose los mejores resultados en la concentración de 10 μg/ml, con una tasa de penetración del 67 por ciento. La concentración espermática afecta la fertilización, encontrándose la mayor proporción de oocitos con fertilización normal (74 por ciento) al utilizar concentración 2x106 espermatozoides/ml. Sin embargo, no fuesignificativamente diferente a la concentración de 1x106 (p>0.05). Los resultados indican que la tasa de fertilización guarda relación directa con la dosis de heparina y la concentración espermática.