ABSTRACT
Immune checkpoint therapy has resulted in remarkable improvements in the outcome for certain cancers. To broaden the clinical impact of checkpoint targeting, we devised a strategy that couples targeting of the cytokine-inducible Src homology 2-containing (CIS) protein, a key negative regulator of interleukin 15 (IL-15) signaling, with fourth-generation "armored" chimeric antigen receptor (CAR) engineering of cord blood-derived natural killer (NK) cells. This combined strategy boosted NK cell effector function through enhancing the Akt/mTORC1 axis and c-MYC signaling, resulting in increased aerobic glycolysis. When tested in a lymphoma mouse model, this combined approach improved NK cell antitumor activity more than either alteration alone, eradicating lymphoma xenografts without signs of any measurable toxicity. We conclude that targeting a cytokine checkpoint further enhances the antitumor activity of IL-15-secreting armored CAR-NK cells by promoting their metabolic fitness and antitumor activity. This combined approach represents a promising milestone in the development of the next generation of NK cells for cancer immunotherapy.
Subject(s)
Fetal Blood/cytology , Immunotherapy, Adoptive , Interleukin-15/genetics , Killer Cells, Natural/drug effects , Neoplasm Proteins/antagonists & inhibitors , Suppressor of Cytokine Signaling Proteins/antagonists & inhibitors , Aerobiosis , Animals , Antigens, CD19/immunology , Burkitt Lymphoma/pathology , Burkitt Lymphoma/therapy , CRISPR-Cas Systems , Cell Line, Tumor , Gene Knockout Techniques , Glycolysis , Humans , Immune Checkpoint Inhibitors/pharmacology , Interleukin-15/metabolism , Killer Cells, Natural/immunology , Killer Cells, Natural/metabolism , Killer Cells, Natural/transplantation , Mechanistic Target of Rapamycin Complex 1/physiology , Mice , Neoplasm Proteins/genetics , Neoplasm Proteins/physiology , Proto-Oncogene Proteins c-akt/physiology , Receptors, Chimeric Antigen , Signal Transduction/physiology , Suppressor of Cytokine Signaling Proteins/genetics , Suppressor of Cytokine Signaling Proteins/physiology , Xenograft Model Antitumor AssaysABSTRACT
Se buscaron e investigaron todas las tasas estimativas de mortalidad infantil, cobertura por vacunación ( con la vacuna BCG, tres dosis de las vacunas DTP y antipoliomielítica, vacuna antisarampionosa y toxoide tetánico) y uso de sales de rehidratación oral (SRO) en Guatemala en el decenio de 1980. Se encontraron muchas fuentes y estimaciones, así como grandes discrepancias entre las estimaciones de un mismo indicador, aun tratándose de estimaciones para el mismo año procedentes de la misma fuente. Por ejemplo, los informes correspondientes a 1985 dieron 10 estimaciones distintas de la tasa de mortalidad infantil, que varió de 56,0 a 79,8 defunciones por 1000 niños nacidos vivos; estimaciones de cobertura de 30 a 60, 5 por ciento con la vacuna BCG, de 3,5 a 34,2 por ciento con las tres dosis de vacuna DPT, de 3,5 a 33,5 por ciento con las tres dosis de vacuna antipoliomielítica, de 11 a 58,2 por ciento con la vacuna antisarampionosa y de 1 a 8,2 por ciento con el toxoide tetánico; y tasas estimadas de uso de SRO que fluctuaron de 3,5 a 7,2 por ciento. Asimismo, tres estimaciones del número de defunciones infantiles por 1000 nacidos vivos en 1984 procedentes del Ministerio de Salud Pública y Asistencia Social de Guatemala variaron de 52,4 a 79,8; cuatro del Fondo de las Naciones Unidas para la Infancia correspondientes a 1985, de 65 a 79,8; y tres de la Agencia de los Estados Unidos para el Desarrollo Internacional correspondientes a 1987, de 59 a 72. Las principales razones de esa diversidad apuntan graves problemas que restan fiabilidad a los datos existentes
Subject(s)
Infant Mortality , Fluid Therapy , Vaccination/trends , Health Services Coverage , Mortality , Measles Vaccine/administration & dosage , BCG Vaccine/administration & dosage , Tetanus Toxoid/administration & dosage , Guatemala/epidemiologyABSTRACT
All available estimates of rates of infant mortality, vaccination coverage (for BCG, DPT 3, polio 3, measles, and tetanus toxoid), and ORS use in Guatemala in the 1980s were identified and investigated. A large number of sources and estimates were found. Large discrepancies were also found between the estimates for a given indicator, even when the estimates were reported for the same year by the same source. For instance, reports for 1985 yielded 10 different infant mortality estimates ranging from 56.0 to 79.8 deaths per 1 000 live births; vaccination coverage estimates ranging from 30 percent to 60.5 percent for BCG, 3.5 percent to 34.2 percent for DPT 3,3.5 percent for polio 3,11 percent to 58.2 percent for measles, and 1 percent to 8.2 percent for tetanus toxoid; and estimated use rates of oral rehydration solution ranging from 3.5 percent to 7.2 percent. In this same vein, three Guatemalan Ministry of Health estimates of infant deaths per 1 000 live births in 1984 ranged from 52.4 to 79.8; four UNICEF estimates for 1985 ranged from 65 to 79.8; and three USAID estimates for 1987 ranged from 58 to 72. The many reasons found for this diversity point to significant problems influencing the reliability of current data
Subject(s)
Infant Mortality/trends , Vaccination/trends , Fluid Therapy/trends , Diphtheria-Tetanus-Pertussis Vaccine/therapy , Poliovirus Vaccine, Oral/therapy , Measles Vaccine/therapy , Tetanus Antitoxin/therapy , Guatemala/epidemiologyABSTRACT
All available estimates of rates of infant mortality, vaccination coverage (for BCG, DPT 3, polio 3, measles, and tetanus toxoid), and ORS use in Guatemala in the 1980s were identified and investigated. A large number of sources and estimates were found. Large discrepancies were also found between the estimates for a given indicator, even when the estimates were reported for the same year by the same source. For instance, reports for 1985 yielded 10 different infant mortality estimates ranging from 56.0 to 79.8 deaths per 1 000 live births; vaccination coverage estimates ranging from 30 percent to 60.5 percent for BCG, 3.5 percent to 34.2 percent for DPT 3,3.5 percent for polio 3,11 percent to 58.2 percent for measles, and 1 percent to 8.2 percent for tetanus toxoid; and estimated use rates of oral rehydration solution ranging from 3.5 percent to 7.2 percent. In this same vein, three Guatemalan Ministry of Health estimates of infant deaths per 1 000 live births in 1984 ranged from 52.4 to 79.8; four UNICEF estimates for 1985 ranged from 65 to 79.8; and three USAID estimates for 1987 ranged from 58 to 72. The many reasons found for this diversity point to significant problems influencing the reliability of current data
This article will also be published in Spanish in the BOSP. Vol. 118, 1995
Subject(s)
Infant Mortality , Vaccination , Fluid Therapy , Diphtheria-Tetanus-Pertussis Vaccine , Poliovirus Vaccine, Oral , Measles Vaccine , Tetanus Antitoxin , GuatemalaABSTRACT
Se buscaron e investigaron todas las tasas estimativas de mortalidad infantil, cobertura por vacunación ( con la vacuna BCG, tres dosis de las vacunas DTP y antipoliomielítica, vacuna antisarampionosa y toxoide tetánico) y uso de sales de rehidratación oral (SRO) en Guatemala en el decenio de 1980. Se encontraron muchas fuentes y estimaciones, así como grandes discrepancias entre las estimaciones de un mismo indicador, aun tratándose de estimaciones para el mismo año procedentes de la misma fuente. Por ejemplo, los informes correspondientes a 1985 dieron 10 estimaciones distintas de la tasa de mortalidad infantil, que varió de 56,0 a 79,8 defunciones por 1000 niños nacidos vivos; estimaciones de cobertura de 30 a 60, 5 por ciento con la vacuna BCG, de 3,5 a 34,2 por ciento con las tres dosis de vacuna DPT, de 3,5 a 33,5 por ciento con las tres dosis de vacuna antipoliomielítica, de 11 a 58,2 por ciento con la vacuna antisarampionosa y de 1 a 8,2 por ciento con el toxoide tetánico; y tasas estimadas de uso de SRO que fluctuaron de 3,5 a 7,2 por ciento. Asimismo, tres estimaciones del número de defunciones infantiles por 1000 nacidos vivos en 1984 procedentes del Ministerio de Salud Pública y Asistencia Social de Guatemala variaron de 52,4 a 79,8; cuatro del Fondo de las Naciones Unidas para la Infancia correspondientes a 1985, de 65 a 79,8; y tres de la Agencia de los Estados Unidos para el Desarrollo Internacional correspondientes a 1987, de 59 a 72. Las principales razones de esa diversidad apuntan graves problemas que restan fiabilidad a los datos existentes
Se publica en inglés en Bull. PAHO Vol. 29(1), 1995
Subject(s)
Infant Mortality , Fluid Therapy , Vaccination , Health Services Coverage , Measles Vaccine , BCG Vaccine , Mortality , Tetanus Toxoid , GuatemalaABSTRACT
El sistema de información por mapeo (SIMAP), es una experiencia del Instituto de Nutrición de Centro América y Panamá en el desarrollo de "software" (programas) apropiados para las necesidades de información de los países del Istmo Centroamericano. El SIMAP - a través de sus principales características, asociación geográfica, facilidad de uso, flexible y versátil - es una herramienta que puede ser utilizada para la toma de decisiones en diferentes sectores. Se presentan los principales módulos del sistema, así como algunas aplicaciones donde el SIMAP sería un apoyo para el análise e interpretación de la información
