ABSTRACT
A series of heterocyclic chloroquine hybrids, containing a chain of two carbon atoms at position four of the quinolinic chain and acting as a link between quinoline and several benzoyl groups, is synthesized and screened in vitro as an inhibitor of ß-hematin formation and in vivo for its antimalarial activity against chloroquine-sensitive strains of Plasmodium berghei ANKA in this study. The compounds significantly reduced haeme crystallization, with IC50 values < 10 µM. The values were comparable to chloroquine's, with an IC50 of 1.50 ± 0.01 µM. The compounds 4c and 4e prolonged the average survival time of the infected mice to 16.7 ± 2.16 and 14.4 ± 1.20 days, respectively. We also studied the effect of the compounds 4b, 4c, and 4e on another important human parasite, Leishmania mexicana, which is responsible for cutaneous leishmaniasis, demonstrating a potential leishmanicidal effect against promasigotes, with an IC50 < 10 µM. Concerning the possible mechanism of action of these compounds on Lesihmania mexicana, we performed experiments demonstrating that these three compounds could induce the collapse of the parasite mitochondrial electrochemical membrane potential (Δφ). The in vitro cytotoxicity assays against mammalian cancerous and noncancerous human cell lines showed that the studied compounds exhibit low cytotoxic effects. The ADME/Tox analysis predicted moderate lipophilicity values, low unbound fraction values, and a poor distribution for these compounds. Therefore, moderate bioavailability was expected. We calculated other molecular descriptors, such as the topological polar surface area, according to Veber's rules, and except for 2 and 4i, the rest of the compounds violated this descriptor, demonstrating the low antimalarial activity of our compounds in vivo.
ABSTRACT
Objetivo: Avaliar os efeitos da mudança de modo de estimulação ventricular para atrioventricular sobre a qualidade de vida em pacientes com cardiopatia chagásica e bloqueio atrioventricular, na troca eletiva do gerador de pulsos.Método: No período de 8 de setembro de 2001 a 18 de março de 2004, no Instituto do Coração da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo e no Hospital Beneficência Portuguesa de Ribeirão Preto, foram estudados comparativamente sob estimulação ventricular e atrioventricular 27 pacientes com cardiopatia chagásica e bloqueio atrioventricular, com indicação de troca eletiva do gerador de pulsos. Os pacientes foram analisados na inclusão doestudo e alternadamente no modo ventricular e atrioventricular em duas fases com duração de 90 dias, considerando-se o comportamento clínico, avaliado pela qualidade de vida. A análise estatística foi realizada na condição basal, modo VVI e modo DDD, utilizando-se o teste de variância para medidas repetidas, considerando-se nível de significância de 0,05.Resultados: Não foram detectadas diferenças de comportamento na qualidade de vida, avaliada pela capacidade funcional pelo estado geral e pela vitalidade, entre os dois modos de estimulação cardíaca estudados. Ocorreram três casos de complicações relacionadas à mudança de modo de estimulação: dois casos de taquiarritmias atriais conduzidas pelo marcapasso e um caso de deslocamento de eletrodo atrial.Conclusões: A análise comparativa da estimulação ventricular com a atrioventricular, na troca eletiva do gerador, demonstrou que não houve diferença de comportamento clínico sobre a qualidade de vida
