Guía diagnóstica en el paciente con enfermedad de Charcot-Marie-Tooth / Guidelines for molecular diagnosis of Charcot-Marie-Tooth disease

Introducción: La enfermedad de Charcot-Marie-Tooth (CMT) es la neuropatía hereditaria más frecuente. Clásicamente dividida según su patrón de herencia y de alteración de la velocidad de conducción motora (VCM) del nervio mediano, CMT incluye cinco grandes categorías: CMT1 (herencia autosómica dominante [AD] o ligada al sexo, y VCM < 38 m/s); CMT2 (herencia AD o ligada al sexo y VCM > 38 m/s); CMT4 (herencia autosómica recesiva [AR] y VCM muy lentificada); AR-CMT2 (forma recesiva con VCM > 38 m/s), y DI-CMT (forma intermedia con herencia AD y VCM entre 30 y 40 m/s). Pese a su estereotipado cuadro clínico (básicamente, semiología polineuropática sensitivo-motora y pie cavo), CMT ha resultado ser uno de los síndromes neurodegenerativos genéticamente más complejos, con 31 genes patogénicos clonados.Desarrollo: El objetivo de esta guía es efectuar una revisión nosológica de la enfermedad de CMT, con énfasis en las directrices para llevar a cabo el diagnóstico molecular. A tal fin, revisamos los estudios de epidemiología y genética, y los genotipos descritos en España. Conclusiones: En la inmensa mayoría de los pacientes con CMT, las mutaciones recaen en un reducido número de genes: para CMT1, PMP22, GJB1 y MPZ; para CMT2, MFN2 y GJB1; para CMT4, GDAP1, y NDRG1, HK1 y SH3TC2 (sujetos de etnia gitana); para AR-CMT2, GDAP1, y para DI-CMT, GJB1 y MPZ. Por su baja prevalencia, las mutaciones en otros genes sólo deberían investigarse cuando las anteriores han sido descartadas. Se desaconseja el uso indiscriminado de paneles de múltiples genes para el diagnóstico molecular de la enfermedad (AU)

Introduction: Charcot-Marie-Tooth disease (CMT) is the most frequent form of inherited neuropathy. In accordance with the inheritance pattern and degree of slowing of motor conduction velocity (MCV) of the median nerve, CMT encompasses five main forms: CMT1 (autosomal dominant [AD] or X-linked transmission and MCV < 38 m/s); CMT2 (AD or X-linked transmission and MCV > 38 m/s); CMT4 (autosomal recessive [AR] and severe slowing of MCV); AR-CMT2 (AR transmission and MCV > 38 m/s); and DI-CMT (intermediate form with AD transmission and MCV between 30 and 40 m/s). In spite of its stereotyped semiological repertoire (basically, symptoms and signs of sensory-motor polyneuropathy and pes cavus), CMT seems to be one of the most complex hereditary neurodegenerative syndromes, 31 causative genes having been cloned.Development: This paper is aimed at performing a nosological review of the disease, emphasising the guidelines for its molecular diagnosis. Genetic epidemiological studies and genotypes reported in Spanish patients are revised.Conclusions: In the great majority of CMT cases, mutations involve a reduced number of genes, namely: for CMT1, PMP22, GJB1 and MPZ; for CMT2, MFN2 and GJB1; for CMT4, GDAP1, and NDRG1, HK1 and SH3TC2 (gypsies); for AR-CMT2, GDAP1; and for DI-CMT, GJB1 and MPZ. Given their low prevalence, mutations in other pathogenic genes should be investigated after discarding the previous ones. There is no place for the indiscriminate use of diagnostic CMT genetic panels (AU)

Diferentes fenotipos del síndrome de Charcot-Marie-Tooth causados por mutaciones del mismo gen: ¿siguen siendo útiles los criterios de clasificación clásicos? / Different phenotypes of Charcot-Marie-Tooth disease caused by mutations in the same gene. Are classical criteria for classification still valid?

La investigación genética molecular de las neuropatías hereditarias está descubriendo continuamente nuevos genes y proteínas implicados en el funcionamiento de los nervios periféricos. Paralelamente, al profundizar en la investigación clínica, neurofisiológica y patológica y establecerse correlaciones genotipo-fenotipo en la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth (CMT) se ha permitido conocer que algunos genes son capaces de causar indistintamente fenotipos desmielinizantes (CMT1) y axonales (CMT2). Este fenómeno cuestiona la utilidad de algunos criterios de clasificación vigentes y suscita la conveniencia de plantear nuevas estrategias para el diagnóstico. Descubrir el funcionamiento de la unidad axón-célula de Schwann será un reto para los próximos años. En esta revisión se realiza un análisis pormenorizado de las mutaciones de los genes que pueden dar lugar a fenotipos CMT1 y CMT2. Están documentadas tres formas de variabilidad genética. Mutaciones de gen MPZ originan un alelismo real, es decir, fenotipos CMT1 o CMT2 dependientes de mutaciones específicas por su localización o calidad. Mutaciones del gen GADP-1 y probablemente el gen NF-L manifiestan diferentes fenotipos, pero sólo con respecto al parámetro de la velocidad de conducción (VC). Se aportan pruebas de que la reducción de la VC en los pacientes con neuropatía GADP-1 puede ser el resultado de la pérdida axonal. Una última forma de variabilidad acontece en el CMTX, que obedece al grado de expresión clínica en mujeres relacionada con la inactivación del cromosoma X (AU)

Estudio de neuroimagen con análisis morfométrico de las ataxias hereditarias e idiopáticas / Neuroimaging study with morphometric analysis of the hereditary and idiopathic ataxia

FUNDAMENTO: Las ataxias hereditarias e idiopáticas son enfermedades neurodegenerativas que afectan a diversos sistemas neuronales, con preferencia al cerebelo y sus vías. Actualmente se clasifican con criterios clínicos y genéticos. La neuroimagen resulta una herramienta de apoyo, pero escasean los estudios con metodología cuantificada.OBJETIVO: Valorar la resonancia magnética (RM) encefálica con morfometría digital y definir patrones objetivos de evaluación y seguimiento.PACIENTES Y MÉTODOS: Se estudiaron 48 pacientes, de los cuales 17 padecían ataxia de Friedreich, seis ataxia espinocerebelosa temprana no Friedreich, nueve ataxia autosómica dominante tipo 1 (ADCA 1), siete ADCA 3 y nueve ataxia idiopática tardía; los 35 controles se agruparon en edad temprana (< 30 años) y tardíos. La morfometría de RM se realizó en planos preestablecidos con un programa de análisis de imagen digital.RESULTADOS: Seis de las 21 medidas y tres cocientes resultaron objetivamente discriminantes. Por categorías, las estructuras más afectadas fueron las siguientes: atrofia de médula cervical (p = 0,001), cerebelo (p = 0,038) y protuberancia (p = 0,002) en ataxia de Friedreich; atrofia medular (p = 0,009), de cerebelo (p = 0,035) e incremento del IV ventrículo (p = 0,044) en ataxia espinocerebelosa temprana no Friedreich; reducción del área protuberancial (p = 0,009), pedúnculos cerebelosos medios (p = 0,004) y atrofia cervical (p = 0,001) en A D C A 1; atrofia de cerebelo (p = 0,041) en ADCA 3, y atrofia de cerebelo (p = 0,009) y pedúnculos cerebelosos medios (p = 0,038) en la ataxia idiopática tardía.CONCLUSIONES: Este estudio morfométrico cuantitativo de las ataxias hereditarias e idiopáticas confirma la existencia de patrones de afectación de estructuras cerebrales que guardan relación con las distintas formas clínicas. Un reducido número de mediciones son suficientes para la valoración diagnóstica de la imagen y para realizar un seguimiento evolutivo. (AU)