PPARbeta/d reduce la expresión de citocinas inflamatorias en adipocitos mediante la inhibición de NF-?B

Introducción y objetivo: La resistencia a la insulina se relaciona con la presencia de un proceso inflamatorio de baja intensidad, caracterizado por la activación crónica del factor nuclear kappa B (NF-kB) y la producción de citocinas proinflamatorias en tejido adiposo blanco. Recientemente, se ha propuesto que el receptor activado por proliferadores peroxisómicos beta/d (PPAR beta/d) puede llegar a convertirse en una diana para el tratamiento de la resistencia a la insulina. Sin embargo, se desconoce si la activación de este receptor nuclear previene el proceso inflamatorio en adipocitos. Metodos y resultados: La activación de PPAR beta/d por un ligando específico, GW501516, evitó el aumento en la expresión y la secreción de interleucina (IL) 6 inducida por lipopolisacárido (LPS) en adipocitos 3T3-L1. Este efecto se asoció con la capacidad del agonista de PPAR beta/d para inhibir la activación del NF-kB inducida por LPS. Por otro lado, la expresión de IL-6 y la actividad del NF-?B estaban incrementadas en el tejido adiposo de ratones PPAR beta/d-/-, en comparación con ratones wild-type, hecho que indica que este receptor regula la activación de NF-?B y de sus genes diana. Puesto que se ha relacionado la activación de la vía ERK1/2 con la activación de NF-kB, determinamos el efecto de PPAR beta/d en la activación de esta vía. El tratamiento con GW501516 evitó la fosforilación de ERK1/2 inducida por LPS, mientras que el tejido adiposo blanco de ratones PPAR beta/d-/- mostró un incremento considerable en los valores de fosforilación de esta cinasa. Conclusiones: Estos resultados parecen indicar que la activación de PPAR beta/d bloquea el incremento de la producción de citocinas inflamatorias en adipocitos mediante la prevención de la activación de NF-kB por ERK1/2. Esta acción de PPAR beta/d puede contribuir a prevenir la resistencia a la insulina (AU)

Introduction and objective: Insulin resistance is associated with a low-grade systemic inflammatory response characterized by NF-kB activation and pro-inflammatory cytokine production from white adipose tissue. Recently PPAR beta/d has been proposed as a potential treatment for insulin resistance. However, it is presently unknown whether PPAR beta/d activation prevents this process in adipocytes. Methods and results: PPAR beta/d activation by GW501516 blocked LPS-induced IL-6 expression and secretion by 3T3-L1 adipocytes. This effect was associated with the capacity of GW501516 to prevent LPS-induced NF-kB activation. In addition, IL-6 expression and NF-kB DNA-binding activity was higher in white adipose tissue from PPAR beta/d-null mice than in wild-type mice, fact that suggests that this receptor regulates NF-kB activation and its target genes. Since the ERK1/2 pathway has been involved in NF-kB activation, we explored the effect of PPAR beta/d activation on this pathway. GW501516 treatment prevented ERK1/2-phosphorylation by LPS, whereas white adipose tissue from PPAR beta/d-null mice showed increased phospho-ERK1/2 levels. Conclusions: These findings indicate that PPAR beta/d activation blocks enhanced cytokine production in adipocytes by preventing NF-kB activation via ERK1/2. This PPAR beta/d effect may contribute to prevent insulin resistance (AU)

Prostaglandin E(2) promotes colorectal adenoma growth via transactivation of the nuclear peroxisome proliferator-activated receptor delta.

Cyclooxygenase-derived prostaglandin E(2) (PGE(2)) is the predominant prostanoid found in most colorectal cancers (CRC) and is known to promote colon carcinoma growth and invasion. However, the key downstream signaling pathways necessary for PGE(2)-induced intestinal carcinogenesis are unclear. Here we report that PGE(2) indirectly transactivates PPARdelta through PI3K/Akt signaling, which promotes cell survival and intestinal adenoma formation. We also found that PGE(2) treatment of Apc(min) mice dramatically increased intestinal adenoma burden, which was negated in Apc(min) mice lacking PPARdelta. We demonstrate that PPARdelta is a focal point of crosstalk between the prostaglandin and Wnt signaling pathways which results in a shift from cell death to cell survival, leading to increased tumor growth.